抑制miR21、體內(nèi)偶聯(lián)白蛋白的RNAi

2021年7月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

René-Higuita

伊基塔經(jīng)典蝎子擺尾、守門黑科技

【新聞事件】：今天韓國(guó)科學(xué)家在《ACS Nano》發(fā)表一篇展現(xiàn)現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的文章。這個(gè)工作設(shè)計(jì)一個(gè)靶向miRNA miR-21的RNAi，然后用一個(gè)馬來(lái)酸酐連接子化學(xué)修飾這個(gè)RNAi。這個(gè)修飾過(guò)的RNAi（MI-anti-21）靜脈給藥之后會(huì)與血液中的白蛋白發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成白蛋白偶聯(lián)物MSA- Anti-21，因?yàn)榘椎鞍诐舛雀摺胨テ陂L(zhǎng)、容易在腫瘤蓄積、可以被腫瘤內(nèi)吞所以選擇性增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)Anti-21的濃度。小鼠腫瘤實(shí)驗(yàn)證明這個(gè)策略確實(shí)比陰性對(duì)照更好控制腫瘤。

【藥源解析】：最近mRNA疫苗、ASO、RNAi上市提速整個(gè)RNA技術(shù)板塊受到投資者的熱捧，其實(shí)RNA家族藥物還有一類發(fā)展相對(duì)緩慢的成員即microRNA（miRNA）。人體大概有近3000個(gè)經(jīng)過(guò)演化篩選而保留的miRNA，與RNAi、ASO這些與外顯子結(jié)合并降解目標(biāo)mRNA的療法不同，miRNA是與3’端非翻譯區(qū)序列結(jié)合而間接影響mRNA到蛋白的翻譯。miRNA因此通常會(huì)影響一系列蛋白而不只是某個(gè)蛋白的表達(dá)，所以在蛋白水平選擇性與RNAi這樣一對(duì)一的抑制劑比要差很多、這一點(diǎn)與控制基因轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳靶點(diǎn)類似。

但是控制多個(gè)蛋白表達(dá)不等于不能成藥，表觀遺傳蛋白抑制劑已有多個(gè)藥物上市。每年這個(gè)時(shí)候美國(guó)西部的森林大火會(huì)成為一個(gè)影響當(dāng)?shù)厝藗兩畹拇髥?wèn)題，解決辦法可以是把容易著火的樹木除掉、也可以在氣候水平控制溫度和濕度來(lái)減少森林火災(zāi)。后者就與miRNA類似，有些疾病就是細(xì)胞內(nèi)大環(huán)境異常造成的疾病、有些則是具體某個(gè)蛋白異常造成的疾病。同時(shí)影響多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)新藥的篩選和評(píng)價(jià)有新的要求，現(xiàn)在單靶點(diǎn)藥物評(píng)價(jià)體系可能不一定適合miRNA藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)。早期的miRNA藥物主要是補(bǔ)充腫瘤缺失的所謂抑癌基因，如miR-34a類似物MRX34。遺憾的是這些miRNA的免疫原性較強(qiáng)，一期臨床因?yàn)槎嗬?xì)胞因子風(fēng)暴而終止。

今天這個(gè)工作用了一個(gè)高度選擇的RNAi來(lái)抑制一個(gè)功能廣泛的致癌RNA（miR21），所以與EZH2這類表觀遺傳蛋白抑制劑有些類似。游離RNA因?yàn)榉肿虞^大、極性較高所以無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞，目前在臨床階段的RNAi主要依賴通過(guò)膜受體內(nèi)吞的GalNAc偶聯(lián)RNA或LNP這樣納米遞送技術(shù)，白蛋白并不常見。白蛋白作為載體遞送藥物最有名的例子當(dāng)屬白蛋白紫杉醇，由華人醫(yī)生黃馨祥發(fā)明、后被新基29億美元收購(gòu)。人體血液里80%的蛋白巰基來(lái)自白蛋白，所以能與巰基反應(yīng)的化合物多半會(huì)首先搭上白蛋白這個(gè)順風(fēng)車。因?yàn)楸敬瘟熊囋谀[瘤組織停留時(shí)間較長(zhǎng)所以現(xiàn)在已有一些前藥利用這個(gè)高容量運(yùn)輸工具靶向腫瘤組織，比如CytRx的Aldoxorubicin就是一個(gè)能與白蛋白在體內(nèi)偶聯(lián)的阿霉素衍生物。

MI-anti-21在體內(nèi)與白蛋白反應(yīng)生成的MSA- Anti-21與體外合成的復(fù)合物PK幾乎一樣，說(shuō)明體內(nèi)反應(yīng)非常高效、游離RNAi進(jìn)入血液后立即被白蛋白捕獲。初步毒性實(shí)驗(yàn)表明確實(shí)沒有多少馬來(lái)酸酐與脫靶巰基反應(yīng)，當(dāng)然這不等于這個(gè)療法安全到可以在患者使用的程度、這樣高反應(yīng)活性化合物打到靜脈里還是挺嚇人的。在有效劑量MI-anti-21估計(jì)標(biāo)記了0.24%的白蛋白、在腫瘤組織比對(duì)照RNAi多蓄積2.2倍。這項(xiàng)工作的每個(gè)技術(shù)都可能成為一個(gè)獨(dú)當(dāng)一面的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，作為學(xué)術(shù)研究展現(xiàn)了當(dāng)今新藥設(shè)計(jì)的幾個(gè)黑科技。但作為產(chǎn)品開發(fā)不確定因素太多、don’t try this at home。