汝欲治心衰，功夫在心外

2021年7月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來和BI宣布其SGLT2抑制劑恩格列凈在一個叫做EMPEROR-Preserved的三期臨床試驗中達到主要終點。這個試驗招募5,988位左心室射血分數(shù)保留心衰患者（HFpEF），比較10毫克恩格列凈與安慰劑對由心血管疾病死亡和住院組成復合終點的影響。此前恩格列凈已經(jīng)顯示降低HFrEF患者的死亡率、并已經(jīng)在歐洲獲此標簽，在美國是上市申請今年有望批準。今天這個結(jié)果令恩格列凈成為唯一一個在HFpEF 有預后收益的藥物，也是唯一能改善這兩大類心衰預后的藥物。這個試驗詳細結(jié)果將在今年的ESC年會上公布。

【藥源解析】：SGLT-2是一個葡萄糖在腎小管重吸收的轉(zhuǎn)運蛋白，阻斷這個蛋白可以讓血糖通過尿排出系統(tǒng)而降低血糖。血糖調(diào)控系統(tǒng)復雜龐大，所以很多人認為把葡萄糖排到尿中這個降糖方法過于簡單粗暴。當時的主流思路是胰島素耐受是糖尿病的練門所在，當然這個理念可能仍然是正確的、因為SGLT2抑制劑降低心衰死亡風險與患者是否有糖尿病無關(guān)。SGLT-2抑制劑的降糖療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統(tǒng)感染隱患、腫瘤風險信號，所以整個家族已經(jīng)做好茍全性命于亂世的準備。當時最炙手可熱的降糖藥是DPP4抑制劑，即使在這個被熱捧領(lǐng)域禮來和BI合作開發(fā)的linagliptin因為排名第四也基本上人嫌狗不待見，被迫從德國撤市。所以眼看作為第三個SGLT2的恩格列凈要成為更沒味的雞肋，這兩個公司估計也沒少掉頭發(fā)。

不僅市場前景不看好、這時候FDA因為Avandia事件要求新機理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗，這大大增加了研發(fā)時間和成本。武田的alogliptin因為在火車離站一分鐘后趕到而淪為一個邊緣藥物，成為新政第一個犧牲品。糖尿病的一個主要后果是引起心血管疾病，但此前從未有任何降糖藥物能在降糖的同時也降低心血管事件，倒是當時最當紅的糖尿病藥物PPARg激動劑被心血管大佬Nissen指控有增加心血管風險副作用。禮來和BI怎么想的不知道，但二者一不做二不休、決定做一個比心血管安全性試驗更昂貴的心血管療效試驗。2015年EMPA-REG顯示使用3年恩格列凈不僅沒有增加心血管風險、而且可以降低38%的心臟病死亡率，其中心衰收益是主要驅(qū)動。這是降糖藥第一次顯示能降低心血管風險、業(yè)界一時不知如何反應，以至于當天大家更多的在討論第一個上市的女性性功能藥物Addyi。

但是心衰畢竟是個影響6000萬患者的大病種，所以SGLT2抑制劑治療心衰立即成為一個新方向。后來不僅多個SGLT2顯示心衰患者的心血管收益，而且也顯著改善CKD這個常見大眾病患者的預后。不僅降糖療效似乎與心血管收益脫鉤，甚至患者血糖是否正常都無關(guān)緊要、非糖尿病患者甚至收益更大。恩格列凈因為第一個進入心衰現(xiàn)在銷售已經(jīng)是其它同類藥物總和，降糖比賽拿銅牌的記錄也無人再追究。HFpEF因為多個靶向心臟系統(tǒng)藥物失敗、包括諾華的降壓復方組合Entresto和荷爾蒙松弛素類似物Serelaxin，被稱作心血管疾病最大未滿足醫(yī)療需求。誰能想到治療這樣一個頑疾只需要把更多葡萄糖尿出去，另一個出人意料的發(fā)現(xiàn)是超小分子Esbriet最近在二期臨床顯示一定療效。

SGLT2抑制劑、尤其是恩格列凈的開發(fā)是制藥史上一個傳奇，演繹了不想治療CKD的降糖藥不是好心衰產(chǎn)品的曲折故事。里面大道至簡的靶點選擇、恩格列凈稀里糊涂的彎道超車、降糖me-better變CKD、心衰first in class的意外收獲、FDA高標準下的嚴師出高徒政策令整個故事充滿了謀事在人、成事在天的無奈。EMPA-REG無疑是個天賜意外，但EMPEROR-Preserved這類試驗卻是跨國藥廠對意外發(fā)現(xiàn)快速反應的突出體現(xiàn)。靠天吃飯并不意味著你可以抱著個空碗怨天尤人，而是要刻苦練就解讀老天爺眼神和做出快速反應的本領(lǐng)。

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