禮來10億美元收購葡萄糖敏感胰島素技術(shù)

2021年7月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來宣布將以總值10億美元收購Protomer的葡萄糖敏感胰島素技術(shù)，但沒有公布首付現(xiàn)金額。去年11月禮來曾通過主導(dǎo)的JDRF T1D基金收購了Protomer 14%的股份。Protomer 的平臺叫做Molecular Engineering of Protein Sensors (MEPS) ，據(jù)說可以快速、可逆、選擇性開關(guān)目標多肽和蛋白的活性，但具體設(shè)計沒有公開信息。Protomer成立于2015年，曾獲得另一家胰島素巨頭賽諾菲的支持、但現(xiàn)在二者已經(jīng)分道揚鑣。

【藥源解析】：糖尿病是最常見的大眾病之一，胰島素不僅是糖尿病治療最后一道防線、甚至最近有研究顯示一線二甲雙胍后就使用胰島素效果比其它二線藥物更好，所以重要性不言而喻。今年是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年，但胰島素因為使用場景復(fù)雜所以100年來不斷微量創(chuàng)新的步伐正好與專利壽命共振、所以西方市場直到最近一直沒有真正意義上的仿制藥。加上美國銷售系統(tǒng)的復(fù)雜性，胰島素作為百年老藥價格不斷攀升已經(jīng)成為美國藥價失控的一個標志性產(chǎn)品、今年國會成立一個調(diào)查組研究這個事情。老牌胰島素廠家諾和諾德宣布不再繼續(xù)胰島素的微量創(chuàng)新，其它胰島素廠家要繼續(xù)占有這個市場同樣需要迎接顛覆創(chuàng)新的挑戰(zhàn)。

胰島素雖然是個救命良藥、但也有自己的問題，主要是治療窗口小、有低血糖風(fēng)險。這要求糖尿病患者頻繁檢測血糖，成為一個大負擔(dān)。低血糖、正常血糖、高血糖的窗口在2–5–20 mM之間，所以控制正常血糖要求胰島素水平非常精準。如果能讓胰島素以非活性形式存在、只有與血液中葡萄糖結(jié)合才變成活性胰島則可能大大改善治療窗口，所以葡萄糖敏感胰島素（GSI）從70年代就有人研究、但目前尚無顯示臨床價值的產(chǎn)品。正常人體胰島素調(diào)節(jié)是通過胰島beta-細胞對血糖的感應(yīng)而釋放單鏈前胰島素，被切斷后變成活性雙鏈胰島素。據(jù)有限的專利文獻顯示Protomer模擬的是這個切斷過程，即胰島素兩個單鏈通過一個能感應(yīng)血糖的化學(xué)鏈接偶聯(lián)在一起、葡萄糖水平升高會與人造受體結(jié)合進而誘導(dǎo)雙鏈的分離。

但是具體用的是什么設(shè)計沒有公開信息，精度有多好不得而知。這個感應(yīng)系統(tǒng)不僅需要能與葡萄糖在5-20mM區(qū)間結(jié)合，而且要能在足夠快的時間誘發(fā)鏈分離反應(yīng)。感應(yīng)葡萄糖有特別的挑戰(zhàn)。首先葡萄糖是個極性很高的小分子、所以在水溶液中與其它化合物結(jié)合力較差，因為水是極性化合物最喜歡的環(huán)境。其次即使有某個人工受體（如葡萄糖抗體）能與其結(jié)合，但還需要在5mM左右的范圍結(jié)合、太強太弱都不行。第三葡萄糖兄弟姐妹眾多，所以選擇性也是一個技術(shù)難題。另外結(jié)合后雙鏈分離的速度也必須跟上，一口冰激凌下去兩小時活性胰島素才送到肯定要拿差評。

沒有對比就沒有傷害，一個感應(yīng)葡萄糖的分子開關(guān)就令整個制藥界努力半個世紀都束手無策，而生命系統(tǒng)中比這復(fù)雜的工作無處不在、一個受精卵可以在規(guī)定時間、規(guī)定地點準時發(fā)育成一個胎兒。雖然理論上只要有足夠的化學(xué)多樣性和準確的評估機制篩選出這個功能可以做到，畢竟分子鑷、納米賽車都已經(jīng)存在，但血糖的狹窄范圍令這個工作非常具有挑戰(zhàn)性。現(xiàn)代胰島素和胰島素泵已經(jīng)可以大大降低低血糖事件、人造胰腺的研發(fā)也在進行中，而GSI能徹底消除低血糖的可能性不大、這個收購也是被逼無奈。

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