“冷靜”試驗后的冒進

2021年8月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：Marinus Pharmaceuticals昨天宣布其GAGA受體別構調控劑加奈索酮在一個結節(jié)性硬化癥（TSC）比用藥前基線降低癲癇發(fā)作頻率。這個叫做CALM（冷靜）的單臂二期臨床招募23位對標準療法耐藥TSC患者，用藥四周后癲癇頻率下降16.6%、其中主要的單側病灶亞型下降25%，有30%患者下降50%以上。Marinus 準備依此數(shù)據(jù)開始一個160人參與的三期臨床試驗（TrustTSC ）、如果順利明年可能遞交上市申請。

【藥源解析】：加奈索酮是一個所謂的神經(jīng)活性甾體（NAS），與Sage的產(chǎn)后抑郁藥物Zulresso化學結構非常接近。NAS主要分子機理是與GABA-A受體的別構結合腔結合、增強GABA信號，而且與傳統(tǒng)的GABA別構調控劑比較結合模式不同、對突觸外GABA受體亞型也有效。GABA受體是中樞主要抑制性受體，如果功能下降會令中樞處于過度激活狀態(tài)、導致各種疾病，如失眠和癲癇。Zulresso雖然現(xiàn)在主打抗抑郁，但其最初適應癥是各種嚴重癲癇、遺憾的是Zulresso在這些適應癥并未成功。加奈索酮的藥代性質略好，不需要持續(xù)靜脈滴注、在PPD使用了一個IV轉口服的給藥方式。去年加奈索酮在一個叫做CDKL5缺失癥（CDD）的罕見癲癇病三期臨床達到試驗一級終點，最近以3000萬首付、總值1.15億將歐洲權益賣給Orion。

難治TSC不比晚期腫瘤，23人的單臂試驗數(shù)據(jù)有很大偶然性。一個證據(jù)是這個試驗招募12位患者時做過一個中期分析，當時癲癇緩解率為48%、顯然后來招募的患者應答要更差。另外有一位患者因為無效退組、另有三人因不良反應退組，這已經(jīng)占總人數(shù)的17%。17%的癲癇頻率緩解與其它藥物在類似難治癲癇患者如GW的CBD制劑Epidiolex的30-50%緩解有較大差異，與臨床顯著改善要求的與安慰劑（不是與用藥前基線）比較下降20-25%的標準也沒有完全達到。當然這個試驗患者是對已有療法耐受患者、可能更難治，但是僅憑這樣一個小型單臂二期臨床如此平庸結果進入三期還是缺乏冷靜。

TSC 現(xiàn)在缺少標準療法，這是患者的不幸但對加奈索酮三期是個有利條件。已經(jīng)沒有物質專利的大麻二酚制劑Epidiolex是最新批準的藥物，另一個老藥、最近批準用于Dravet的氟苯丙胺說是要進入這個疾病但尚無消息。但TrustTSC 還將有安慰劑組參與，這類疾病安慰劑效應不容忽視、所以比與用藥前基線比難度更大。加奈索酮在CDD的成功部分原因是對照組表現(xiàn)差于歷史對照，但對照組表現(xiàn)優(yōu)于歷史對照也是經(jīng)常發(fā)生的，一個好藥必須能從容應對這些背景波動。三期患者的情況也會比二期更復雜，對藥物療效和耐受性的要求也因此提高。小公司對三期臨床數(shù)據(jù)需求比財大氣粗的大藥企更迫切、通常也會冒更大風險，所以時常發(fā)生大藥廠放棄的產(chǎn)品被小企業(yè)推進市場的事情。但根據(jù)平庸二期數(shù)據(jù)進入患者更復雜、對照更嚴格的三期試驗總的來說還是一個與虎謀皮的生意，失敗風險很大。

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