Fate公布CAR-NK療法新數(shù)據(jù)

2021年8月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天美國生物技術(shù)公司Fate公布了其誘導性多能干細胞(iPSC)改造NK細胞療法FT516和CAR-NK療法FT596的一期臨床劑量爬坡結(jié)果。11位淋巴瘤患者使用不同劑量FT516有8位應答、其中6位為CR。14位使用FT596單方或與美羅華聯(lián)用患者有10位應答，其中7位為CR。所有應答都發(fā)生在中高劑量組，最低劑量無效。這兩個療法耐受性良好，沒有達到毒性限制劑量、沒有發(fā)生異體細胞療法常見的GvHD。細胞因子風暴也發(fā)生率較低、而且均為輕度。但對CAR-T耐藥最為末線患者應答率明顯低于相對早期患者、而且沒有CR，加上這次僅公布了29天的數(shù)據(jù)、令投資者擔心持久性會出意外。受此消息影響Fate股票下滑22%。

【藥源解析】：這個結(jié)果已經(jīng)相當不錯了，與異體CAR-T大體相當，F(xiàn)ate下滑的一個主要原因是其90億市值。此前Fate僅公布4例臨床患者數(shù)據(jù)，但因為活化NK和CAR-NK是新治療板塊所以投資者已經(jīng)上滿弦了，給出最樂觀估值。但是新療法很多性質(zhì)是難以預測的、多數(shù)意外都是不利的意外，所以下滑幾率本來就大于繼續(xù)上揚。

與CAR-T依靠T細胞不同，F(xiàn)ate的技術(shù)利用天然免疫系統(tǒng)的NK細胞。Fate的NK細胞不是來自患者或健康捐獻者，而是通過iPSC分化技術(shù)。FT516是個活化NK療法，其中CD16受體與Fc結(jié)合力和切割穩(wěn)定性都經(jīng)改造有所提高。FT596則在此基礎上引入CD19受體、與CAR-T設計更為接近，另外為增加CAR-NK在體內(nèi)的增殖和存活時間還融合了一個IL-15受體（IL-15RH）。為了利用更多抗體介導ADCC效應，這個試驗中使用了B細胞表面抗原CD20抗體藥物美羅華強化識別能力。這個療法的生產(chǎn)與抗體MBC類似，成分單一、可以大量重復生產(chǎn)，成本也更低。因為是異體細胞所以患者使用不會因為制備延遲用藥，這對晚期患者可能非常重要。

四位對CAR-T耐藥的所謂高度惡性患者僅有2位有應答，這令投資者擔心CAR-NK療效上與異體CAR-T比沒有太大優(yōu)勢。FT516雖然不是CAR-NK但結(jié)構(gòu)比較類似，這個療法的約6個月應答持續(xù)時間令投資者擔心FT596的持久性也可能有問題。這個試驗有四位患者9個月內(nèi)死亡，包括一位PR、一位CR患者，所以最后應用場景下的持久性和OS收益還有待研究。但CAR-NK可以允許患者多次給藥、已有8位患者接受了FT596的第二次給藥，這可能改善持久性。未來一年這個技術(shù)的前景會逐漸清晰，今年年底的ASH年會Fate將備受關注。

CAR-T雖然在某些血液腫瘤產(chǎn)生較高應答率，但持久性和安全性都是需要解決的問題。利用其它免疫細胞類似設計的細胞療法如CAR-NK、CAR-M（巨噬細胞）最近都開始進入臨床。CAR-NK除了iPSC也有自體NK療法，除了CD19還有靶向PD-L1的CAR-NK。今年AACR年會上AFMD報道了NK細胞engager（ICE）AFM13與臍帶血NK細胞在一個CD30陽性淋巴瘤早期臨床的結(jié)果，100%應答率令業(yè)界眼前一亮。通過藥物激活NK的療法如NKG2A抗體和IL15激動劑也都已經(jīng)進入三期臨床。NK已經(jīng)是與T細胞療法齊頭并進的一個治療板塊。

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