別吃我？輝瑞22.6億吃掉Trillium

2021年8月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

R-C

【新聞事件】：今天輝瑞宣布將以每股18.5美元、總值22.6億美元收購加拿大生物技術(shù)公司Trillium，這個價格是上周五收盤價的近200%溢價。TRIL的兩個主要資產(chǎn)是CD47受體SIRPa與Fc的融合蛋白，TTI-622為IgG1、TTI-621為IgG4融合蛋白。與競爭資產(chǎn)相比這兩個產(chǎn)品比較突出優(yōu)勢是在多種淋巴瘤顯示單方療效，有個別患者達(dá)到完全應(yīng)答。另外一個主要優(yōu)勢是與紅細(xì)胞表面CD47結(jié)合能力較弱，因此治療窗口較大。此前輝瑞曾投人2500萬美元支持TRIL。

【藥源解析】：CD47在PD-1上升勢頭最猛的時候進(jìn)入大眾視野，在整個行業(yè)都在找下一個PD-1的關(guān)鍵時刻這個所謂的“別吃我信號”通路立即引起業(yè)界高度重視。與PD-1調(diào)控的T細(xì)胞免疫應(yīng)答不同，CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRPa受體結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的吞噬、是個天然免疫系統(tǒng)檢查點。腫瘤細(xì)胞利用這個天然調(diào)控組織平衡的機(jī)制以逃逸免疫系統(tǒng)追殺，多數(shù)腫瘤都過度表達(dá)CD47。這調(diào)通路似乎是PD-1外腫瘤與免疫系統(tǒng)交戰(zhàn)第二戰(zhàn)場的主要火力點，所以被寄予厚望。

但是這條通路抑制劑并沒有達(dá)到一開始大家的期望值，早期玩家已有多個退出這個領(lǐng)域。雖然多數(shù)腫瘤都過度表達(dá)CD47但現(xiàn)在這條通路藥物的主要優(yōu)勢方向還是血液腫瘤。一個主要限制因素是幾乎所有正常組織也表達(dá)CD47受體、尤其是紅細(xì)胞。這限制了治療窗口，耐受劑量有限、間接影響療效。多數(shù)CD47藥物單方效果都非常有限，去年被吉利德49億美元收購的 magrolimab單方在血液腫瘤只有10%的應(yīng)答率。CD47藥物的實體瘤療效更微弱， SIRPa受體ALX148與K藥或赫賽汀組合實體瘤只產(chǎn)生個位數(shù)應(yīng)答率。一個擴(kuò)大治療窗口的策略是雙特異抗體技術(shù)，用一個腫瘤特異抗原富集CD47抗體，CD47/CD20、CD47/CD19雙抗等都在臨床前實驗顯示更好療效。

與結(jié)合CD47的抗體不同，SIRPa融合蛋白分子量較小、只有抗體的一半。除了阻斷別吃我信號，F(xiàn)c片段與FcR受體結(jié)合激活巨噬細(xì)胞和NK介導(dǎo)的免疫吞噬和ADCC也對療效有一定貢獻(xiàn)。在劑量爬坡（包括低劑量）的一期臨床TTI-621和622都產(chǎn)生約30%的單方應(yīng)答率，包括~10%的CR。這比其它幾個競爭產(chǎn)品單方療效更明顯，雖然適應(yīng)癥并非完全一致。因為與紅細(xì)胞CD47結(jié)合較弱，這令這些產(chǎn)品耐受性不錯。但2016年曾在高劑量5位病人中造成2例轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板下降，一度令TRIL股票被腰斬。

輝瑞在業(yè)界以收購頻繁聞名、但最近幾年已經(jīng)收斂了不少，去年宣布將開始買菜做飯而不是高價買別人做好的外賣。輝瑞今年靠新冠疫苗掙了不少加班費(fèi)，所以刷卡底氣更足。整個生物制藥則相對低迷、令收購價格相對便宜。上周五是TRIL一年來最低點，當(dāng)然這個收購不是昨天才開始談的。PD-1外檢查點抑制劑搜索這兩年有所突破，除了CD47通路外Lag3現(xiàn)在看前景不錯。總的來說新IO藥物顯示單方療效的資產(chǎn)有限，經(jīng)過IDO、、PEG-IL2、STING等靶點新穎但單方活性不足藥物的洗禮大家對依靠雙抗或組合才有療效新療法的期望值有所下降，還是自己能撐半邊天有單方活性的藥物更靠譜。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★