諾華CAR-T療法二線NHL拋錨

2021年8月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華公布了其CAR-T療法Kymriah在一個二線B細胞NHL三期臨床的試驗結(jié)果。這個名叫BELINDA的試驗預(yù)計招募318為18歲以上對一線療法無應(yīng)答或一線療法12個月內(nèi)進展的B細胞NHL患者，比較Kymriah與高劑量化療加干細胞移植標準療法對無事件生存期的影響，結(jié)果CAR-T被SOC逼平。Kymriah已經(jīng)批準用于三線NHL和25歲以下r/rALL的治療。

【藥源解析】：Kymriah是第一個上市的CAR-T療法，2017年獲得第一個適應(yīng)癥兒童r/rALL、2018年獲得B細胞淋巴瘤三線療法標簽。在r/rALL這個難治人群Kymriah三個月應(yīng)答率為83%，一年應(yīng)答率為79%，第一個試驗患者Emma Whitehead成為免疫療法的標志性人物。這個產(chǎn)品不僅令CAR-T成為一個全新治療板塊、引起CAR-T賽道上的交通擁擠，也令CD19一躍成為制藥業(yè)最熱門靶點之一。不僅CAR-T，雙抗、ADC、免疫毒素等擁進這個賽道。

但是CAR-T的持久性一直是個問題。一個原因是CAR-T細胞在患者體內(nèi)生存時間有限，另外腫瘤細胞也是可以放棄對CD19的依賴、調(diào)低CD19令CAR-T細胞失去方向。當然對于末線患者來說Kymriah約一年的應(yīng)答時間還是非常不錯的、Whitehead從病危到現(xiàn)在已經(jīng)8年過去了，只是CAR-T療法的40幾萬美元的價格令患者和支付部門有更高的期待。另外CAR-T也是毒性較大的療法，當然現(xiàn)在業(yè)界對于應(yīng)對CRS已經(jīng)積累了不少經(jīng)驗。CAR-T的生產(chǎn)配送也有了長足的進步。

B細胞NHL約有一半患者對一線療法耐受或12個月內(nèi)進展，進展后的標準療法是高劑量化療后干細胞移植。但只有一半這樣患者適合干細胞移植、接受移植患者也只有一半會有長期應(yīng)對。Kymriah已經(jīng)批準用于r/r淋巴瘤二線進展后的三線治療，但這是根據(jù)單臂非對照試驗結(jié)果通過加速審批通道上市的。二線患者對安全性性要求更高，雖然早期試驗數(shù)據(jù)顯示Kymriah在這個人群的應(yīng)答者有30-40%可以長期應(yīng)答，但總應(yīng)答率看來還是不夠高。最近Fate的CAR-NK療法FT596單方或與美羅華聯(lián)用在類似人群產(chǎn)生70% 應(yīng)答率，有望成為一個挽救這類患者生命的新型細胞療法。

CAR-T療法上市主要是根據(jù)其驚人應(yīng)答率，但是這個應(yīng)答率可能因為非對照試驗的原因被夸大了。主要問題是免疫狀態(tài)很差患者可能無法提供T細胞用于制備CAR-T、有些患者因為CAR-T需要一些時間制備而在用藥前死去，這些最重癥患者有時被排除在ORR的計算中。但是對照試驗這些患者就都需要與對照組比較了，所以可能拉了后腿。BELINDA試驗隨機分組前就收集了T細胞，在一定程度避免了入組后進展惡化T細胞不合格的問題，但是仍然被標準療法逼平。很多人包括有些專業(yè)人士認為如果患者面臨必死風險或藥物應(yīng)答率很高就不應(yīng)該做RCT讓對照組患者受傷害，但BELINDA再一次說明隨機對照試驗是定義藥物療效的金標準。

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