禮來、Lycia合作開發(fā)胞外蛋白降解藥物

2021年8月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),推薦技術(shù),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天禮來宣布將與年輕的胞外蛋白降解藥物公司Lycia達(dá)成多年合作意向。Lycia的技術(shù)平臺(tái)是誘導(dǎo)蛋白降解，但與降解胞內(nèi)蛋白的PROTAC不同、他們的Lytac平臺(tái)可以降解膜蛋白和分泌蛋白，誘導(dǎo)分子即可以是小分子也可以是抗體。雙方將合作開發(fā)最多5個(gè)高價(jià)值自身免疫和疼痛疾病靶點(diǎn)，禮來將負(fù)責(zé)臨床前和臨床開發(fā)、并獲得全球權(quán)益。禮來將支付3500萬美元首付，Lycia有望獲得16億美元潛在里程金和銷售提成。

【藥源解析】：Lytac是2019年斯坦福大學(xué)教授Bertozzi發(fā)明的新技術(shù)，是細(xì)胞膜上溶酶體靶向受體（LTR）激動(dòng)劑與抗體或小分子配體鏈接而成的雙功能分子。Lytac分子與LTR結(jié)合后把與小分子或抗體部分結(jié)合的目標(biāo)蛋白內(nèi)吞到溶酶體降解。第一個(gè)概念驗(yàn)證工作他們用該技術(shù)降解了模型蛋白親和素、還成功降解了幾個(gè)重要藥物靶點(diǎn)如EGFR、ApoE4、PD-L1等。作者還利用CRISPR技術(shù)找到了降解內(nèi)吞蛋白的主要基因，如控制內(nèi)質(zhì)體酸性、內(nèi)質(zhì)體溶酶體融合、內(nèi)吞等關(guān)鍵過程的基因。這篇開創(chuàng)性文章在Chemrxiv上線僅僅一年以后Lycia就在Versant的5000萬美元支持下成立，短短一年后又得到大藥廠青睞令人贊嘆現(xiàn)在技術(shù)轉(zhuǎn)化的速度、包括Chemrxiv這樣加速分享技術(shù)成果的發(fā)表途徑。

Bertozzi曾是禮來董事會(huì)成員，所以可能對(duì)禮來研發(fā)方向有一定影響。但更重要的是現(xiàn)在蛋白降解已經(jīng)成為小分子新穎研發(fā)的主要前沿，分子膠和PROTAC企業(yè)如今各個(gè)炙手可熱、紛紛與大藥廠簽訂合作或被收購(gòu)。除了這個(gè)最初的誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)，各種各樣設(shè)計(jì)思路類似但利用不同天然蛋白降解機(jī)制的誘導(dǎo)技術(shù)也營(yíng)運(yùn)而生，比如降解膜蛋白的ENTAC、降解RNA的RIBOTAC、誘導(dǎo)自噬的AUTAC、降解DUB的DUBTAC（Stablix把這個(gè)技術(shù)叫RESTORAC）、和單功能分子膠等。因?yàn)榈鞍捉到獾乃幚恚ㄈ绱呋瘎?dòng)力學(xué)）和生物功能（如破壞蛋白骨架功能）與蛋白抑制（飽和活性抑制）完全不同，所以可能帶來顛覆性療效。最近已有幾個(gè)PROTAC資產(chǎn)進(jìn)入臨床，雖然還沒有顛覆性療效但至少?zèng)]有災(zāi)難性毒性、也證明可以進(jìn)入細(xì)胞執(zhí)行分配的任務(wù)，這令業(yè)界的信心大增。

禮來過去幾年在捕捉新技術(shù)戰(zhàn)機(jī)方面成績(jī)一般，錯(cuò)過了PROTAC、免疫療法等技術(shù)大潮。最近收購(gòu)了智能胰島素等前沿技術(shù)，現(xiàn)在要進(jìn)入蛋白降解領(lǐng)域趁機(jī)從頭再來找一個(gè)新賽道。PROTAC雖然更成熟，但受限于胞內(nèi)靶點(diǎn)、因此也受限于小分子配體。Lytac則理論上可以誘導(dǎo)降解40%的胞外靶點(diǎn)，也可以使用特異性更高的抗體作為靶向分子。Lytac能做什么也只是禮來計(jì)算的一部分，能近距離與Bertozzi這樣頂級(jí)科學(xué)家合作也是近水樓臺(tái)獲得更新技術(shù)支持的重要優(yōu)勢(shì)。本月初德國(guó)制藥公司拜耳以15億現(xiàn)金和5億里程金收購(gòu)尚在臨床前早期的美國(guó)生物技術(shù)公司Vividion是個(gè)更激進(jìn)的例子。這一來說明科學(xué)技術(shù)確實(shí)是生產(chǎn)力，另外也說明現(xiàn)在新技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)的殘酷。機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)瞬即逝，3500萬買個(gè)保險(xiǎn)還是值得的。

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