尋找飛碟與尋找新藥：控制臨床前研究假陽性的QC體系

2015年9月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天《Nat. Rev. Drug Discov.》發(fā)表一篇題為“Tracking reproducibility in academic preclinical drug discovery”的文章，討論如何控制臨床前新藥研發(fā)的假陽性問題。文章名為討論可重復性問題，實際涵蓋可重復性之外的假陽性問題（如錯誤解釋一個可重復的假陽性結果）。雖然文章說的是大學新藥研究，但所討論的問題對所有剛剛進入尋找新藥這個領域的公司都適用。

【藥源解析】：?大學和藥廠都做科學研究，但目的不同。大學的研究目的是發(fā)表高水平的論文，藥廠的目的是找到能為病人帶來價值的產(chǎn)品。前者只要通過科學雜志的評審即可，而審稿人水平和工作態(tài)度參差不齊，為劣質文章的發(fā)表創(chuàng)造條件。大學研究結果的可重復性最近幾年受到多方質疑。而新藥則要經(jīng)過嚴格得多的評審過程，評審標準也非常穩(wěn)定，所以藥廠研究一般為了避免后期投入的損失會盡量排除假陽性。但并不是說藥廠的研究結果就永遠可靠，也有不少重復性差的結果。

近年來很多大學加入新藥研究，Academic Drug Discovery Consortium （ADDC）是一個130多個大學參與的國際新藥研發(fā)機構。這篇文章主要從以下幾個方面討論這個機構對新藥早期研究的質量控制：

1、立項。多個學科科學家需要對已有研究結果進行嚴格評價，包括所用試劑、工具化合物、細胞的純度和可靠性。最早創(chuàng)立體外實驗的科研組要和ADDC共同保證測試的可重復性。

2、數(shù)據(jù)的保存和轉移。新藥研發(fā)會有大量數(shù)據(jù)，所以保證數(shù)據(jù)在儲存、轉移、詮釋過程中保真很關鍵。原始數(shù)據(jù)應該可以隨時調出以便可以長時間反復驗證測試的可靠性。不能重復的實驗應該被剔除。

3、數(shù)據(jù)的詮釋。有些時候實驗重復性很好，但數(shù)據(jù)產(chǎn)生的機理并不是你的項目假說。比如有些化合物可以形成微顆粒（aggregates）使蛋白失活，有些化合物對很多蛋白顯示非特異結合，但對哪個蛋白的活性無法提高到有用范圍（PAINS）。早期激酶研究多用細胞實驗，很多顯示活性的化合物根本不和激酶結合但調控該激酶上下游其它蛋白，所以對細胞的影響和激酶抑制劑類似，結果被張冠李戴。另外一個常見的錯誤是僅根據(jù)活性定義機理。比如某化合物抑制IDO的活性是100 nM所以被冠以IDO抑制劑稱號。但你仔細一問，該化合物抑制STING的活性是1 nM。這樣你在細胞和整體動物看到的結果可能和抑制IDO無關雖然它確實抑制IDO。

4、純度。有時生物實驗的結果可能是少量雜質引起，比如色甘酸鈉的發(fā)現(xiàn)。原來設計的化合物雖然有效，但更純的批次療效消失了，最后證明是原來粗品中含有少量的色甘酸鈉。如果雜質是化學活性物質如邁克爾受體則可能在很多測試中顯示活性，如果你錯誤地認為這是你關心結構帶來的活性則會誤導構效關系的研究。

5、交叉驗證。一個測試的活性永遠不可信，必須用其它測試方法交叉驗證。現(xiàn)在除了與熒光/同位素標記配體競爭蛋白結合還有很多其它測定結合強度的方法如TSA、SPR。蛋白結合強度要和細胞、生物標記、整體動物結果一致，而這些結果要和ZFN、CRISPR、siRNA實驗結果一致。

新藥研發(fā)和飛碟探索有一定相似之處，二者成功的回報都很大，但遺憾的是無論尋找新藥還是飛碟假陽性都大量存在。正如流星、無人飛機可能被錯誤當作飛碟一樣，新藥研究的很多“陽性數(shù)據(jù)”可能來自五湖四海，和項目假設毫無關系。不僅是大學，所有從事新藥研發(fā)的組織都要有嚴格的QC體系，及時排除假陽性。以假陽性數(shù)據(jù)為基礎的項目如空中樓閣，注定要崩盤。

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