環(huán)化RNA企業(yè)獲4.4億美元B輪支持

2021年8月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天以環(huán)化RNA為平臺(tái)的生物技術(shù)企業(yè)Laronde宣布獲Flagship的4.4億美元B輪支持。Flagship因?yàn)橹貍}mRNA技術(shù)一舉成名，此番二度豪賭RNA技術(shù)顯然與Moderna的成功有一定關(guān)聯(lián)。Laronde此前獲得Flagship的5000萬美元A輪支持，其技術(shù)平臺(tái)叫做endless RNA、其實(shí)就是環(huán)化RNA。他們號(hào)稱這個(gè)平臺(tái)可能在未來10年內(nèi)產(chǎn)出100個(gè)新藥。

【藥源解析】：RNA藥物經(jīng)過30年的成長最近幾年開始進(jìn)入成熟期，從首款重磅ASO藥物Spinraza、到心血管這個(gè)最常見大眾病的PSCK9 RNAi，RNA正在展現(xiàn)該技術(shù)的多樣性和全面性。但這個(gè)領(lǐng)域最成功的案例mRNA新冠疫苗卻是一個(gè)意外、與整個(gè)RNA技術(shù)家族關(guān)系并不是很大。如同偏遠(yuǎn)山村出了一個(gè)高考狀元，這個(gè)山村中學(xué)注定會(huì)受到很多關(guān)注、但是要重復(fù)這個(gè)奇跡還要有其它奇跡的出現(xiàn)。歷史上一個(gè)超級(jí)成功后面多年顆粒無收的例子很多，從最近的PD-1到更早的格力衛(wèi)、順鉑都證明極端特例可復(fù)制性較差。

新冠疫苗是個(gè)肌肉注射、基本在局部起效的RNA產(chǎn)品。現(xiàn)在的理解是mRNA或其遞送載體LNP激活了局部免疫應(yīng)答、吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入該區(qū)域，新冠S-蛋白的mRNA可能主要在這些免疫細(xì)胞表達(dá)和呈現(xiàn)、最后到淋巴結(jié)產(chǎn)生全面免疫。這里面涉及多個(gè)步驟、多個(gè)因素，即使是新冠疫苗這同一個(gè)靶點(diǎn)CureVac的產(chǎn)品也因?yàn)樵O(shè)計(jì)不同而失敗。在病理完全不同的其它疾病、尤其是需要系統(tǒng)給藥的疾病，LNP和mRNA本身的免疫原性就成了負(fù)擔(dān)。當(dāng)然mRNA技術(shù)的優(yōu)勢也是不容忽視的，比如從設(shè)計(jì)到產(chǎn)出的高效率、可以長時(shí)間表達(dá)抗原蛋白等。

Laronde的技術(shù)是eRNA、即環(huán)狀RNA。這類RNA自然界中也存在、在演化中保留下來必有其原因，但具體功能現(xiàn)在還有很多未知。mRNA是鏈狀分子，有一端因?yàn)榛瘜W(xué)修飾可以與核糖體結(jié)合啟動(dòng)翻譯過程。環(huán)狀RNA根據(jù)結(jié)構(gòu)不同多數(shù)是類似miRNA只有調(diào)控功能的分子，但有些可以通過CAP非依賴型機(jī)制翻譯成蛋白，Laronde估計(jì)就是找到了能啟動(dòng)這個(gè)翻譯過程的結(jié)構(gòu)要求。

與mRNA相比eRNA的最大優(yōu)勢是穩(wěn)定性，所以持久性更好。環(huán)化是藥物設(shè)計(jì)中增加化學(xué)穩(wěn)定性的一個(gè)常用策略，如staple peptide在很大程度上解決了多肽穩(wěn)定性差的問題。自然界中環(huán)化的用意可能更深、并非哪段RNA想環(huán)化就能成環(huán)的，因?yàn)楹芏啻x過程需要利用開鏈體系末端標(biāo)記提高精準(zhǔn)度。乙肝病毒通過形成穩(wěn)定環(huán)狀cccDNA令乙肝感染成為最難根治的病毒感染之一。當(dāng)然持久性提高并非就是優(yōu)勢，藥物調(diào)控生物過程的可逆性對(duì)于很多靶點(diǎn)也是非常重要的、這也是基因療法使用的局限之一。

Laronde號(hào)稱10年產(chǎn)出100個(gè)新藥顯然是個(gè)樂觀展望，還沒有哪個(gè)平臺(tái)能上高中前就有如此產(chǎn)出、按照FDA豐年50個(gè)新藥算這也是連續(xù)10年占20%的份額。設(shè)計(jì)靶點(diǎn)調(diào)控劑和上市新藥是兩回事，從二甲雙胍到PD-1千奇百怪的不可控設(shè)計(jì)外因素起了關(guān)鍵作用，如果有個(gè)靶點(diǎn)調(diào)控劑的設(shè)計(jì)技術(shù)就以為可以成為新藥專業(yè)戶那是低估了新藥的復(fù)雜性。Laronde如此年輕有為顯然是借了mRNA的光，但mRNA技術(shù)受到現(xiàn)在這樣厚待也并非因?yàn)檫@個(gè)平臺(tái)產(chǎn)出過大量藥物。令MRNA成為近2000億美元巨無霸企業(yè)的并非持續(xù)產(chǎn)出能力，而是一個(gè)百年一遇的機(jī)會(huì)。