NEDD8激活酶抑制劑三期臨床失敗

2021年9月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天武田宣布其NEDD8激活酶(NAE)抑制劑pevonedistat在一個(gè)叫做PANTHER (也叫Pevonedistat-3001)的三期臨床錯(cuò)過主要目標(biāo)。這個(gè)試驗(yàn)招募三類骨髓腫瘤患者（高風(fēng)險(xiǎn)MDS、CMML、AML），比較pevonedistat與DNA甲基化抑制劑azacitidine 聯(lián)用與azacitidine 對EFS的影響。EFS定義為死亡或向AML的轉(zhuǎn)化（對于AML患者死亡是EFS的唯一定義）。

【藥源解析】：Pevonedistat（TAK924）是一個(gè)NAE抑制劑，這個(gè)酶催化E3鏈接酶的NEDD8化。NEDD8是一個(gè)類泛素蛋白，激活一類叫做CRL的E3。小分子藥王Revlimid就是通過調(diào)控一個(gè)叫做Cereblon的CRL，但這是先發(fā)現(xiàn)療效后搞清機(jī)理、這個(gè)次序?qū)ζ涑晒芍貜?fù)性評價(jià)很關(guān)鍵。NAE在蛋白組降解系統(tǒng)的上游，所以Pevonedistat也是一個(gè)調(diào)控蛋白降解平衡的藥物。武田進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域是通過對美國生物技術(shù)公司Millenium的88億美元收購，獲得其重磅藥物蛋白組抑制劑Velcade。Pevonedistat也是Millenium這個(gè)策略下的一個(gè)資產(chǎn)。

Velcade中彩票并不意味著買彩票可以作為可持續(xù)模式，幸存者偏差有時(shí)令人忘記分母因素。如果需要很多試錯(cuò)嘗試或需要很特異篩選機(jī)制或非常好運(yùn)氣才能找出一個(gè)成功藥物，那么這個(gè)模式是要小心的。蛋白組降解通路影響蛋白眾多，要回答在哪一步調(diào)控哪些酶會(huì)有哪些腫瘤患者受益需要非常復(fù)雜的評價(jià)系統(tǒng)。理論上Velcade對很多腫瘤應(yīng)該有效，但事實(shí)上只有多發(fā)性骨髓瘤有一定治療窗口。我們曾經(jīng)開玩笑Velcade雖然治療窗口不是1但也不是2，意思是TI可能更接近1。這樣的窗口很容易受各種因素影響而失去。

Pevonedistat臨床前療效還不錯(cuò)，但是臨床前療效如同盲人摸象、有人要是摸到大象耳朵以為大象可以作為扇子解暑。但到了驗(yàn)證大象降溫的臨床試驗(yàn)才發(fā)現(xiàn)這耳朵雖大但并不扇風(fēng)，大象壓根也不是為了給你解暑存在的。Pevonedistat與azacitidine 聯(lián)用非對照試驗(yàn)應(yīng)答率還是不錯(cuò)的，但這里面難免有狐假虎威的成分。二期臨床在azacitidine 背景上對OS和EFS的改進(jìn)都沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分，但發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)MDS療效更突出。但這種亞組回顧性分析總是有先開槍后畫靶子的危險(xiǎn)，你開一槍這子彈肯定會(huì)落到某個(gè)地方。人的本能通常會(huì)自欺欺人找出各種理由說這個(gè)地方就是我這子彈該打中的地方，下次開槍還會(huì)擊中同一個(gè)地方，但實(shí)際情況是下一次開槍幾乎不會(huì)擊中這個(gè)區(qū)域。

Pevonedistat是制藥界NAE的唯一晚期臨床資產(chǎn)，另一個(gè)藥物TAS4464已經(jīng)終止臨床，所以這是一個(gè)孤獨(dú)的賽道。但誘導(dǎo)蛋白降解是現(xiàn)在制藥業(yè)的一個(gè)熱門方向，最初原動(dòng)力正是類似Velcade、Revlimid這些藥物。PROTAC等技術(shù)因?yàn)檫x擇性很好所以可能更可控，但分子膠、蛋白組抑制劑、NAE抑制劑這樣打擊面較大的機(jī)理就需要更嚴(yán)格的篩選體系來找出真正的應(yīng)用場景。二期臨床是個(gè)關(guān)鍵成本、風(fēng)險(xiǎn)控制節(jié)點(diǎn)，即使前面都做錯(cuò)了如果這個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和解讀正確也能大大降低三期的失敗風(fēng)險(xiǎn)，而亞組分析是是屢試不爽的失敗策略。

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