AAV基因療法臨床被叫停

2021年9月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司BioMarin的AAV基因療法BMN307的一個(gè)一期臨床因?yàn)榕R床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致癌風(fēng)險(xiǎn)而被FDA叫停，BMRN同時(shí)也停止了美國以外患者的入組。BMN307是一個(gè)苯酮酸尿癥（PKU）的基因療法，載體是AAV5、表達(dá)苯丙氨酸羥化酶（PAH）。小鼠敲除PAH基因和一個(gè)免疫相關(guān)基因使用最高劑量BMN307一年后發(fā)現(xiàn)~10%動(dòng)物有肝癌發(fā)生，但24周時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)此類癌變、大動(dòng)物中也沒有觀察到這個(gè)現(xiàn)象。臨床試驗(yàn)?zāi)壳斑€沒有患者使用這個(gè)高劑量，也沒有使用其它基因療法患者發(fā)生過類似癌變。

【藥源解析】：PKU是大學(xué)生化課少數(shù)清晰記憶之一，一個(gè)原因是這三個(gè)字母是某著名大學(xué)英文字頭縮寫。但是這個(gè)疾病卻是一個(gè)非常嚴(yán)肅嚴(yán)重的遺傳疾病，患者因?yàn)槿鄙貾AH而導(dǎo)致苯丙氨酸代謝失常，進(jìn)而導(dǎo)致這個(gè)氨基酸在大腦蓄積、嚴(yán)重影響兒童智力發(fā)育。終生控制苯丙氨酸攝入是一個(gè)控制方法，但因?yàn)檫@個(gè)氨基酸在食物中普遍存在所以很難長時(shí)間控制低苯丙氨酸飲食。2007年FDA批準(zhǔn)了BMRN的小分子藥物Kuvan，2018年FDA批準(zhǔn)了新型酶療法Palyniq。

但這兩個(gè)藥物各有各的問題，而PKU這種酶缺乏癥正是基因療法最容易顯示優(yōu)勢的疾病。一是傳統(tǒng)療法更擅長抑制已經(jīng)存在功能、難以憑空增加新功能，而基因療法因?yàn)榭梢园驯磉_(dá)缺失蛋白的基因轉(zhuǎn)染至基因組、所以可以增加本不存在的功能。二是基因療法可能一朝挨針、終生受益，外源基因一旦在基因組生根可以源源不斷地表達(dá)缺失蛋白。這兩個(gè)優(yōu)勢是現(xiàn)在基因療法成為新藥開發(fā)一個(gè)主要賽道的原因。

但是great efficacy comes with great responsibility。基因療法插入基因組的位置尚無法精準(zhǔn)定位，這可能導(dǎo)致這個(gè)復(fù)雜信息中心發(fā)送錯(cuò)誤信息、嚴(yán)重的可以造成癌變。和傳統(tǒng)療法類似、基因療法的治療窗口也難以可靠獲得。高劑量AAV通常是表達(dá)足夠蛋白的先決條件，但達(dá)到治療劑量不僅很容易帶來各種嚴(yán)重毒性，而且也對AAV的生產(chǎn)和質(zhì)量控制帶來極大挑戰(zhàn)、因?yàn)闈饪s會(huì)增加各種雜質(zhì)包括其它病毒和致癌DNA的濃度。除了BRN307、最近多個(gè)基因療法遭遇路障，就在上周安斯泰來因肝毒性暫停AT132、今年四月Adverum的VEGF基因療法ADVM-022則造成患者用藥眼失明。

基因療法的持久性是一個(gè)難以解決的技術(shù)問題、也是一個(gè)潛在的致命風(fēng)險(xiǎn)。一方面因?yàn)锳AV免疫原性基因療法只能給藥一次，所以療效必須持久才有價(jià)值。而另一方面萬一引狼入室發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，糾正這個(gè)錯(cuò)誤現(xiàn)在除了等其功力逐漸喪失尚無其它可靠技術(shù)。成也蕭何敗也蕭何，基因療法的不可逆性迫使監(jiān)管部門和藥廠必須認(rèn)真對待任何危險(xiǎn)信號(hào)、不可避免地減緩了新藥上市的速度。AAV的GMP生產(chǎn)也是一個(gè)極高技術(shù)壁壘，這個(gè)治療板塊也不斷面臨其它更可控療法的挑戰(zhàn)。曾幾何時(shí)BMRN是最受投資者寵愛的創(chuàng)新標(biāo)兵，但這幾年已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于生物技術(shù)新貴如mRNA企業(yè)。

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