Margenza三線乳腺癌被赫賽汀逼平

2021年9月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天MacroGenics宣布其Fc改造HER2抗體Margenza在一個三期臨床試驗中被一代HER2抗體赫賽汀逼平。這個名叫SOPHIA的三期臨床招募536位至少用過兩種療法的晚期轉移HER2陽性乳腺癌患者，在化療背景下比較兩代HER2產(chǎn)品。此前Margenza因在這個試驗的PFS決斗中擊敗赫賽汀而獲得FDA的正式批準，但在更重要的OS決賽中被赫賽汀逼平。從數(shù)字看Margenza組的OS還短于赫賽汀（21.6對21.9個月），但在CD16A 158F人群（占總患者的82%）Margenza延長2.5個月的OS、不過只有在CD16A 158F純合子人群的區(qū)分勉強達到統(tǒng)計顯著。

【藥源解析】：Margenza是Fc部分優(yōu)化過的赫賽汀，與抗原結合的可變區(qū)與赫賽汀一樣。改造后的Fc與NK細胞各種亞型的CD16A結合更強、而與抑制性CD16B受體結合更弱，所以強化ADCC效應。赫賽汀作為最早上市的抗體藥物之一顛覆了HER2陽性乳腺癌患者的治療，HER2也是制藥業(yè)少數(shù)深耕20年的實體瘤靶點，但擊敗赫賽汀的類似物有限。羅氏的HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta曾在在頭對頭試驗中擊敗過赫賽汀，羅氏的另一個衍生產(chǎn)品赫賽汀ADC藥物Kadcyla則未能在頭對頭三期臨床試驗中擊敗赫賽汀。現(xiàn)在還有Enhertu、HER2雙位點雙抗ZW25等待挑戰(zhàn)赫賽汀這個老法師。去年Margenza在PFS擊敗赫賽汀是個了不起的成就，應該是第一個赫賽汀的bio-better藥物。

但對于患者來說PFS的改進除非能與生活質量改進并行，否則影像學下腫瘤是否存在對患者無關緊要。為什么一個設計有充足理論根據(jù)、早期試驗顯示更高應答率、甚至能讓腫瘤更長時間得到控制的藥物還是被老藥逼平呢？一個最核心的原因是延長OS非常困難。過去30年制藥界發(fā)明了很多抗癌新藥，但每10萬人腫瘤死亡率經(jīng)年齡校正后下降十分緩慢。2013年美國乳腺癌死亡人數(shù)僅比1993年少了2000人，而乳腺癌還是新藥進展最顯著的腫瘤。2014年的一個研究發(fā)現(xiàn)當時56個上市新藥中有74%的藥物沒有證據(jù)顯示能延長患者壽命，也不能改善患者生活質量。最近雖然沒有類似研究但我估計情況不會改進太多。

這可能是現(xiàn)在腫瘤臨床試驗有這么多代替終點的原因之一、也是為什么藥監(jiān)部門接受代替終點的原因。一方面如果要求只有顯示OS優(yōu)勢藥物才能上市會顯著增加開發(fā)時間和成本，令藥物價格會更高。同時晚期腫瘤是個致死迅速的疾病，每延遲一天有效藥物的上市就會有患者因此死去、這是21世紀治愈法案能通過的主要因素。但反過來代替終點畢竟不是患者所關心的問題，腫瘤怎么殺死患者的與其大小也并非總有關系。就連CAR-T這種極高應答率的療法也會被粗暴的化療在對照試驗中逼平，而PD-1藥物這樣在個別患者產(chǎn)生長期應答的顛覆性療法也已經(jīng)在多個腫瘤的對照試驗中鎩羽而歸。

所以新藥被老藥在OS這樣高難度點球大賽中逼平并非意外，感到意外是因為我們過度估計了代替終點的預測能力。人體是高度復雜的系統(tǒng)、新藥發(fā)現(xiàn)是高度復雜的系統(tǒng)工程。我們?yōu)榱怂伎挤奖阍O計了各種模型系統(tǒng)，但我們很多時候先是問簡化模型一個錯誤問題、然后拿著錯誤的答案去預測真實系統(tǒng)的反應。腫瘤動物模型不能回答藥物是否會在臨床有效這樣復雜問題，只能回答藥物在什么劑量可以在這個物種中調(diào)控哪條通路進而影響腫瘤在這個宿主的增長情況。同樣早期臨床應答也不能回答OS是否會延長這種復雜問題，只能回答腫瘤是否縮小這個簡單問題。至于分子設計就更難以預測結果。所有藥物都有一個公開身份即作用機理，但有多少隱藏身份我們多數(shù)情況并不清楚。你以為你以為的就是你以為的？理性藥物設計還有漫長的路要走。

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