腫瘤治療場(chǎng)獲肝癌突破性地位

2021年9月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天以色列公司Novocure宣布其腫瘤治療場(chǎng)（TTF）治療器械NovoTTF-200T與PD-L1藥物Tecentriq和血管生成抑制劑阿瓦斯汀聯(lián)用獲FDA在晚期肝癌一線治療突破性地位。這個(gè)決定是根據(jù)一個(gè)叫做HEPANOVA的二期臨床結(jié)果，該療法與Sorafenib聯(lián)用產(chǎn)生9.5%應(yīng)答率和76%疾病控制率。這個(gè)療法已經(jīng)批準(zhǔn)用于腦瘤和間質(zhì)瘤，其中國(guó)權(quán)益被再鼎收購(gòu)。

【藥源解析】：人體受電場(chǎng)影響的一個(gè)常見(jiàn)例子是靜電讓你頭發(fā)豎起。TTF的發(fā)現(xiàn)起源于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)交替電場(chǎng)影響細(xì)胞分裂微管結(jié)構(gòu)、因此加速腫瘤細(xì)胞死亡。電場(chǎng)轉(zhuǎn)換令極性較大的微管蛋白陣型被打亂、從而制造所謂的有絲分裂災(zāi)難（mitotic catastrophe，即細(xì)胞無(wú)法正常分裂成兩個(gè)子細(xì)胞），但是這個(gè)療法可能還有其它作用機(jī)制。早有觀察TTF可以增加細(xì)胞膜通透性，所以可能改變細(xì)胞膜穩(wěn)定性而產(chǎn)生類(lèi)似溶瘤多肽的溶瘤效果。這種溶瘤殺傷方式通常令細(xì)胞無(wú)法獲得啟動(dòng)程序性死亡信號(hào)，因此無(wú)法提前關(guān)閉免疫應(yīng)答系統(tǒng)而導(dǎo)致免疫原性死亡。今年4月這個(gè)療法在晚期肺癌與多西他賽聯(lián)用的三期臨床被數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)建議把500多人縮小到270人，外界解讀為療效顯著。這說(shuō)明這個(gè)局部療法可能有一定全身療效。

和很多局部療法如消融療法、放療等類(lèi)似，TTF是個(gè)物理療法。TTF的能量遠(yuǎn)低于放療，但理論上也還面臨和放療同樣的選擇性問(wèn)題。因?yàn)檎＜?xì)胞的蛋白也同樣會(huì)受電場(chǎng)的影響，所以實(shí)現(xiàn)足夠治療窗口并不會(huì)因?yàn)門(mén)TF比較溫和就更容易。化療主要的毒副作用來(lái)自對(duì)分裂速度較快的血細(xì)胞、毛囊細(xì)胞的損傷，TTF作為局部療法可能對(duì)于全身血細(xì)胞的殺傷低于化療。另外電場(chǎng)的穿透力可能也是個(gè)因素，即使是TTF覆蓋區(qū)域的深層組織可能也受損有限。當(dāng)然如果這是個(gè)因素那么腫瘤要有應(yīng)答也需要相對(duì)表淺。

晚期腫瘤的高度致死性令現(xiàn)在的腫瘤藥物開(kāi)發(fā)重點(diǎn)集中在療效上。延長(zhǎng)生命固然重要、但生命質(zhì)量也同樣不能忽視。很多新療法毒性太大以至于臨床試驗(yàn)階段就把耐受能力較差的患者如老年患者排除在外，盡管年齡是腫瘤第一大風(fēng)險(xiǎn)因素、腫瘤患者老人為主。成功上市藥物也有很多人不能耐受，老弱人群、肝腎功能障礙人群需要降低劑量才能使用。現(xiàn)在業(yè)界公認(rèn)晚期腫瘤治療需要聯(lián)合多種療法，單藥毒性已經(jīng)令很多患者無(wú)法使用、聯(lián)合用藥障礙就更大。隨著技術(shù)的進(jìn)步，提高腫瘤治療窗口標(biāo)準(zhǔn)、顯著改善耐受性已經(jīng)是個(gè)觸手可及的治療目標(biāo)。

一個(gè)最主要進(jìn)展就是TTF這樣新型局部療法的開(kāi)發(fā)。TTF在GBM二線治療中與化療療效類(lèi)似，但耐受性卻好很多、因此上市。另一個(gè)成功局部療法是溶瘤病毒，T-Vec不僅在惡黑證明了局部給藥的全身療效、而且在早期乳腺癌、高齡患者都顯示優(yōu)于系統(tǒng)療法的耐受性。NBTX和RiMO開(kāi)發(fā)的納米放療增敏劑也已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床研究。昨天BioNTech發(fā)表了局部給藥四種細(xì)胞因子混合物的臨床前工作，從另一個(gè)側(cè)面說(shuō)明局部療法的耐受性?xún)?yōu)勢(shì)。系統(tǒng)給藥四種細(xì)胞因子這樣窗口極小的藥物組合幾乎無(wú)法開(kāi)發(fā)，但局部給藥則對(duì)安全窗口要求大大降低。尤其是這種免疫療法，其主要功能并非殺傷細(xì)胞、而是激活免疫系統(tǒng)和釋放一定水平腫瘤新抗原，所以更可以容忍超乎尋常的復(fù)雜療法。溫和系統(tǒng)療法與復(fù)雜局部療法的組合是解決腫瘤治療耐受性問(wèn)題的一個(gè)重要方向。

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