Mirati完成Kras追逐賽熱身

2021年9月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

R-C

【新聞事件】：今天Mirati公布了其Kras G12C變異抑制劑adagrasib在一個叫做KRYSTAL-1的二期臨床結(jié)果。這個可能用于上市申請的試驗招募二線以后晚期NSCLC患者（98%使用過免疫療法和化療），結(jié)果一日兩次600毫克adagrasib的應(yīng)答率為43%、疾病控制率為80%。Mirati也公布了adagrasib在該試驗一期部分的最新進展，ORR為58%、其中兩位患者的應(yīng)答發(fā)生在用藥10個月后。中值PFS為8.3個月，3級以上毒副反應(yīng)率為26%。同一天Mirati宣布原FerGene CEO David Meek將接替Charles Baum出任Mirati新主帥。

【藥源解析】：這個應(yīng)答率比安進Lumakras的37%應(yīng)答率、中位PFS 6.8個月略好，但基本在同一范圍。昨天Mirati公布了adagrasib在結(jié)直腸癌的數(shù)據(jù)，雖然30%的三級以上毒性發(fā)生率遠高于Lumakras的5%，但22%的應(yīng)答率也遠高于Lumakras的7%。另外這兩個產(chǎn)品與EGFR抗體聯(lián)用的毒副作用發(fā)生率類似（16%對13%），但adagrasib的ORR優(yōu)勢依然保持（43%對27%）。這可能會給后來的adagrasib一個顯著的區(qū)分優(yōu)勢，Lumakras今年5月已經(jīng)通過加速審批上市。

Kras是最常見的腫瘤變異基因之一，~30%的腫瘤有Kras變異、胰腺癌幾乎100%有這個變異。所以Kras很早就成為腫瘤藥物最重要的靶點，但因其高難成藥性一直沒有什么進展。Kras的瓶頸突破發(fā)生在2013年，UCSF的Shokat小組利用不可逆片段篩選技術(shù)找到一個可靠的先導物并意外發(fā)現(xiàn)Kras有一個以前未知的結(jié)合腔。和很多靶點依賴臨床驗證才能激起競爭者興趣不同，Kras的生物功能幾乎無人質(zhì)疑，所以這個發(fā)現(xiàn)立即引發(fā)了針對G12C變異亞型的競爭。這與臨床療效驅(qū)動的PD-1的O、K大戰(zhàn)、CDK4/6的四家混戰(zhàn)不同，Mirati和安進從臨床前開發(fā)就開始了激烈的角逐，這和當年的丙肝藥物之戰(zhàn)更為相似。雖然Lumakras是無可爭議的首創(chuàng)藥物，但adagrasib也不能算是me-too、因為Mirati并非等到Lumakras有了臨床數(shù)據(jù)才開始研發(fā)項目。當然如果Lumakras確實比Lumakras在CRC應(yīng)答率高很多，那么叫me-better是不會有什么爭議的。

Kras是腫瘤黑社會的高級領(lǐng)導，在其組織結(jié)構(gòu)中的地位可能不比任何已知確證靶點低。象HER2、EGFR這樣主要靶點都衍生了幾代大型產(chǎn)品，PD-1雖然尚無換代產(chǎn)品出現(xiàn)但PD-（L）1雙抗、融合蛋白可能是現(xiàn)在腫瘤產(chǎn)品線里最大一類藥物。Kras抑制劑只是一個開始，圍攻這個靶點制藥界還有很多技術(shù)可以使用。一個最可能產(chǎn)生根本區(qū)分的換代產(chǎn)品就是Kras PROTAC，因為這將與飽和抑制的藥理完全不同。雖然Kras并非一個容易誘導降解的蛋白，但隨著新型E3鏈接酶配體的發(fā)現(xiàn)Kras被有效降解只是一個時間問題。Lumakras和adagrasib的應(yīng)答時間都不算長，所以針對耐藥的二代產(chǎn)品也會有用武之地。和PARP抑制劑一樣，Kras抑制劑的適應(yīng)癥也會逐漸擴大。靶向其它變異亞型的Kras抑制劑也在研發(fā)中，Kras全面淪陷指日可待。

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