FDA指鹿為馬、衛(wèi)材渾水摸魚

2021年9月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C (1)

【新聞事件】：今天百健/衛(wèi)材宣布將遞交其粉狀蛋白抗體Lecanemab（BAN2401）的滾動上市申請，用于早期AD患者的治療。這個申請主要是根據(jù)一個856人的大型臨床2b試驗的生物標記和安全性數(shù)據(jù)，這個試驗中Lecanemab顯著降低abeta、80%用藥組患者abeta轉(zhuǎn)陰，而且abeta下降水平與認知功能指標有一定相關(guān)性。安全性方面高劑量組（每周10mg/kg）ARIA-E發(fā)生率為9.9%。衛(wèi)材準備如法炮制模仿合作者百健Aduhelm通過加速審批通道申請，現(xiàn)在有一個1795人的三期臨床CLARITY在進行中。Lecanemab此前獲得FDA突破性藥物地位。

【藥源解析】：Lecanemab雖然在這個大型二期臨床顯著降低了患者abeta水平，但是卻錯過了這個試驗的一級終點、所以是個失敗的臨床。這個試驗采用一種新穎的適應(yīng)性設(shè)計、采用Bayesian統(tǒng)計分析方法，主要目標是驗證Lecanemab有超過80%幾率改善至少25%的ADCOMS分值，結(jié)果只顯示有64%幾率。百健后來又用傳統(tǒng)統(tǒng)計方法重新分析了數(shù)據(jù)，才得出上面提到的這些陽性數(shù)據(jù)、但這算是回顧性分析。這個試驗還有分組不均衡問題，說有些國家藥監(jiān)部門要求把APOE4攜帶者排除在最高劑量組外，導(dǎo)致APOE4攜帶者人數(shù)在顯示療效的高劑量組顯著高于安慰劑組（分別為30%和70%），這顯然也對用藥組比分有利。

盡管存在諸多問題，但是因為Aduhelm雖然沒有足夠證據(jù)改善認知分值但還是因為降低abeta而被FDA臨時通過AA通路批準，所以衛(wèi)材也準備渾水摸魚如法炮制、禮來也準備根據(jù)二期abeta數(shù)據(jù)遞交類似產(chǎn)品donanemab的AA上市申請。新藥發(fā)現(xiàn)是個高難度技術(shù)活，而AD是這個高難度領(lǐng)域的最高難疾病之一。任何公司要在AD有所作為必須有赴湯蹈火的勇氣，所以百健和衛(wèi)材的策略盡管值得商榷但可以理解，這類高難度藥物開發(fā)無論是注冊還是技術(shù)障礙都需要藐視一切困難的態(tài)度。問題的結(jié)癥在于FDA作為世界最高水平比賽裁判在Aduhelm審批犯的錯誤令業(yè)界大跌眼鏡。

關(guān)于Aduhelm和類似藥物通過AA申請的質(zhì)疑已經(jīng)有很多討論，以至于雖然FDA在全部專家組集體反對后出人意料地放行了這個產(chǎn)品、但醫(yī)生和支付部門集體抵制這個無明確療效證據(jù)但ARIA-E副作用卻非常明確的產(chǎn)品，替FDA執(zhí)行職責(zé)監(jiān)管。據(jù)統(tǒng)計9月份整個美國只有100患者用了Aduhelm，有些醫(yī)院甚至豎起百健醫(yī)藥代表禁止入內(nèi)的侮辱性指示牌。AA通道本意是為年輕有為藥物提前進入職場提供一個快速通道，但并非所有AA上市藥物都能在對照試驗中勝出、如同有些高考狀元也會在后來的競爭中失敗，所以有些會撤市。

Aduhelm和Lecanemab的問題是已經(jīng)證明無法改善患者認知功能，所以無法通過正常審批上市。您現(xiàn)在申請AA上市如同您找工作達不到用人單位要求，但拿出您高考成績說您有做好這個工作的潛力，這顯然是難以服人的。這不僅誘使患者使用無明確療效但有一定毒性的產(chǎn)品而獲得不存在的希望、影響患者更合理安排疾病惡化過程中的生活安排，而且也令支付資源被無效藥物霸占、簡介影響其它疾病治療。這個錯誤的鼓勵機制也給制藥工業(yè)以錯誤導(dǎo)向，令廠家把寶貴的研發(fā)資源投入到這個低效率研發(fā)方向上。所以FDA責(zé)任巨大，即使不能時刻明鏡高懸、至少不能指鹿為馬。

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