首款高活性新冠抗病毒藥物三期臨床提前停止

2021年10月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東宣布其口服抗病毒新藥molnupiravir在一個(gè)叫做MOVe-OUT的三期臨床中期分析中顯示顯著降低中輕度新冠患者的死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)。入組患者至少有一個(gè)重癥風(fēng)險(xiǎn)因素，在診斷后5天內(nèi)給藥。用藥組385人29天死亡和住院率為7.3%，而安慰劑組377人的則為14.1%。令人振奮的是用藥組無人死亡、安慰劑組則有8人死亡。不良反應(yīng)率用藥組和安慰劑組分別為35%和40%，退組率分別為1.3%和3.4%。因?yàn)榀熜э@著獨(dú)立數(shù)據(jù)檢查委員會(huì)建議停止招募新患者，默沙東則準(zhǔn)備向FDA遞交緊急使用申請(qǐng)（EUA）。

【藥源解析】：新冠疫苗已經(jīng)在很大程度上降低了新冠感染的危害、尤其是對(duì)降低重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)療效顯著，但是疫苗對(duì)中斷傳染鏈、建立免疫屏障卻不盡人意。即使80%以上人群都接種疫苗的社區(qū)也同樣還有新冠流行，所以有效的抗病毒藥物是徹底控制新冠疫情的一個(gè)關(guān)鍵板塊。病毒感染如流感一般要求在感染早期用藥，現(xiàn)在早期新冠治療主要依賴S蛋白抗體和另一個(gè)抗病毒藥物瑞德西韋。但這兩類藥物都需要在醫(yī)院靜脈滴注，而且前者價(jià)格昂貴、后者療效存疑。一個(gè)可以醫(yī)院外口服的高活性抗病毒藥物是個(gè)非常重要的進(jìn)展，這大大緩解了新冠對(duì)醫(yī)療資源的擠兌壓力和患者生命的威脅。抗病毒藥物在重癥新冠的治療中作用有限，重癥患者現(xiàn)在主要依賴免疫抑制藥物如地塞米松和IL-6抗體。

和瑞德西韋類似，molnupiravir也是一個(gè)可以被新冠RNA聚合酶識(shí)別的非天然堿基，所以可以混入新冠RNA、導(dǎo)致其復(fù)制障礙。Molnupiravir是個(gè)前藥，本來是埃默里大學(xué)科學(xué)家為治療流感和丙肝發(fā)明的藥物，當(dāng)年被吉利德收購的Pharmasset也曾研究過molnupiravir的活性代謝藥物。因?yàn)闄C(jī)理的特殊性這類藥物具有較高廣譜性，這也是為什么這兩個(gè)當(dāng)年主要為HCV設(shè)計(jì)的藥物能這么快被重新轉(zhuǎn)向用到新冠病毒感染的原因。不僅molnupiravir對(duì)很多RNA病毒感染有效，而且對(duì)新冠的不同亞型也都有不錯(cuò)療效、這對(duì)新亞型病毒控制非常重要。現(xiàn)在新亞型的出現(xiàn)主要是因?yàn)樵瓉頌橐淮《驹O(shè)計(jì)的疫苗保護(hù)性較差、加上傳染力更強(qiáng)，導(dǎo)致delta在混戰(zhàn)中勝出。但delta亞型還沒有與抗病毒藥物交戰(zhàn)，所以沒遇到耐藥變異壓力。如果病毒想變異同時(shí)逃逸疫苗免疫和對(duì)抗抗病毒藥物困難顯然會(huì)增加。

新冠疫苗上市速度創(chuàng)造了歷史記錄，令molnupiravir這樣的發(fā)現(xiàn)速度相比較好像很平庸。但18個(gè)月能發(fā)現(xiàn)、上市一個(gè)高活性口服抗病毒藥物是個(gè)驚人的成就，這在制藥史上十分罕見。新冠疫苗和抗病毒藥物的快速發(fā)現(xiàn)和上市依賴制藥界多年的技術(shù)積累，而這些研究并非為新冠準(zhǔn)備、顯然2019年前沒人知道新冠是什么。mRNA的遞送、設(shè)計(jì)、堿基修飾等技術(shù)經(jīng)歷了幾十年的完善，molnupiravir也是作為廣譜RNA病毒藥物開發(fā)、主要是為了HCV這個(gè)當(dāng)年頑疾。這兩個(gè)技術(shù)的長期儲(chǔ)備令世界在短時(shí)間內(nèi)控制成為可能，也顯示開發(fā)暫時(shí)尚無商業(yè)用途新技術(shù)的重要性。新冠令世界意識(shí)到應(yīng)對(duì)突發(fā)大規(guī)模感染的重要性，在工具箱里多放幾個(gè)新穎工具說不定將來會(huì)在某個(gè)無法預(yù)見的災(zāi)難中能救你一命。

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