有機(jī)不對(duì)稱(chēng)催化獲得2021諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

2021年10月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予普朗克研究所的Benjamin List和普林斯頓大學(xué)的David MacMillan教授,獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)诎l(fā)明不對(duì)稱(chēng)合成有機(jī)催化劑的貢獻(xiàn)。與傳統(tǒng)的過(guò)渡金屬和酶催化劑不同，兩位科學(xué)家發(fā)明的有機(jī)不對(duì)稱(chēng)催化劑結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、容易操作、可以催化常見(jiàn)有機(jī)反應(yīng)。因?yàn)閷?duì)稱(chēng)版本（或可稱(chēng)非不對(duì)稱(chēng)版本，因?yàn)閷?duì)稱(chēng)合成是個(gè)簡(jiǎn)單技術(shù)）的反應(yīng)早就存在，諾獎(jiǎng)化學(xué)組的負(fù)責(zé)人說(shuō)應(yīng)該有人更早想到這個(gè)思路。這是繼金屬催化不對(duì)稱(chēng)合成2001年獲得諾獎(jiǎng)后，不對(duì)稱(chēng)合成技術(shù)再次獲獎(jiǎng)。

【藥源解析】：手性分子由兩個(gè)性質(zhì)幾乎一模一樣的所謂對(duì)映體組成，只有在不對(duì)稱(chēng)環(huán)境中這兩個(gè)對(duì)映體才會(huì)有不同性質(zhì)。生命過(guò)程所有手性分子都只有一個(gè)對(duì)映體，這是一個(gè)到現(xiàn)在為止還是個(gè)迷的現(xiàn)象。這里面有幾個(gè)基本問(wèn)題。生命是高度復(fù)雜系統(tǒng)，科學(xué)家認(rèn)為這是分子多樣性與功能選擇壓力經(jīng)數(shù)十億年精誠(chéng)合作的結(jié)果（神學(xué)認(rèn)為是神所創(chuàng)造）。允許對(duì)映體存在是最簡(jiǎn)單的增加多樣性路徑，所以天然生物分子的對(duì)映體在自然界不存在是個(gè)謎。二是最早的手性信息來(lái)自哪里。非手性分子可以通過(guò)化學(xué)反應(yīng)形成手性分子，但這個(gè)過(guò)程總是會(huì)產(chǎn)生等量對(duì)映體、如同你的一舉一動(dòng)你鏡子里的鏡像會(huì)做同樣動(dòng)作。誰(shuí)打破了這個(gè)化學(xué)鏡子現(xiàn)在有各種假設(shè)、但沒(méi)有大家公認(rèn)的理論。

更現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是如果手性生物大分子都只有一個(gè)對(duì)映體，那么調(diào)控生物大分子的手性藥物通常也需要只有一個(gè)對(duì)映體。另一個(gè)對(duì)映體或者活性更低、在消旋混合物中尸位素餐，或者幫倒忙產(chǎn)生毒性、如反應(yīng)停的例子。早年因?yàn)楹铣珊头蛛x技術(shù)落后，很多手性藥物是以消旋混合物的形式上市，以至于80年代有個(gè)叫做Sepracor的企業(yè)以把消旋混合物藥物分成純對(duì)映體作為技術(shù)平臺(tái)獲取新專(zhuān)利。現(xiàn)在極少藥物會(huì)以消旋體形式上市，這就要求化學(xué)家必須選擇性合成手性化合物的其中一個(gè)對(duì)映體（另一個(gè)對(duì)映體在生物體系的手性環(huán)境中會(huì)有不同性質(zhì)），這些技術(shù)叫做不對(duì)稱(chēng)合成技術(shù)。

與地球上最早手性來(lái)源難題不同、不對(duì)稱(chēng)合成因?yàn)樽匀唤缫呀?jīng)存在純對(duì)映體，所以只需要能把這些已有手性信息通過(guò)化學(xué)反應(yīng)傳遞到產(chǎn)物中。如果底物已經(jīng)是純對(duì)映體,在同一分子中新產(chǎn)生手性中心的立體選擇性比較容易控制。但這種反應(yīng)有限,歷史上最有名的有機(jī)化學(xué)家沃德伍德當(dāng)年對(duì)一大類(lèi)叫做polyketide的天然產(chǎn)物也一籌莫展、說(shuō)這些結(jié)構(gòu)是“hopelessly complex”。后來(lái)有人在底物上臨時(shí)加上一個(gè)人工設(shè)計(jì)的手性片段、叫手性助劑，令polyketide的不對(duì)稱(chēng)合成問(wèn)題基本解決。但這些技術(shù)都會(huì)消耗與底物等量的手性片段，效率低下。催化反應(yīng)是最高效的手性傳遞機(jī)制,如同組裝車(chē)間可以連續(xù)生產(chǎn)大量同樣產(chǎn)品。List和MacMillan發(fā)明的催化劑比傳統(tǒng)催化劑更容易使用，理論上可以令藥物生產(chǎn)和發(fā)明更容易。但是小分子藥物合成極少是藥物上市的瓶頸，從這個(gè)角度講對(duì)人類(lèi)社會(huì)的貢獻(xiàn)有一定局限。

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)近些年極少有發(fā)給真正化學(xué)家的時(shí)候，而今年這個(gè)獲獎(jiǎng)工作可以算是硬核有機(jī)化學(xué)、所以令很多化學(xué)家存在感爆棚。這個(gè)工作無(wú)疑是有機(jī)化學(xué)的一個(gè)重要發(fā)明，除了另一位有機(jī)催化領(lǐng)域先驅(qū)、哈佛大學(xué)的Eric Jacobsen被排除在外，在任何其它年頭都是不會(huì)有太大爭(zhēng)議的決定。但今年是個(gè)非常特殊的年頭，2020年新冠疫苗開(kāi)發(fā)是個(gè)幫解除人類(lèi)痛苦的療效無(wú)可爭(zhēng)議，而mRNA的化學(xué)修飾是這些產(chǎn)品能及時(shí)上市的關(guān)鍵因素。這個(gè)工作沒(méi)有及時(shí)獲獎(jiǎng)令人遺憾。

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