CRISPR改造異體CAR-T公布早期數(shù)據(jù)

2021年10月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

R-C

【新聞事件】：今天CRISPR Therapeutics公布了其CRISPR改造異體CAR-T療法CTX110的早期臨床數(shù)據(jù)。這個叫做CARBON的一期臨床試驗(yàn)中招募30位失敗至少兩種療法的CD19陽性巨大B細(xì)胞淋巴瘤患者，中高劑量CTX110產(chǎn)生58%應(yīng)答率、其中38%為CR。6個月CR率為21%、其中最長應(yīng)答時間為18個月。令人振奮的是這個療法安全性似乎優(yōu)于自體CAR-T，所有CRS（細(xì)胞因子風(fēng)暴）均為2級以下、感染和中樞毒性發(fā)生率也較低。

【藥源解析】：靶向CD19的CAR-T療法顛覆了某些血液腫瘤的治療，現(xiàn)在已有兩款自體CAR-T上市。盡管這些療法產(chǎn)生了Emma Whitehead那樣的奇跡，但是仍有一些可以改進(jìn)的地方。自體CAR-T需要使用患者自己的T細(xì)胞，而這些晚期患者自己T細(xì)胞或者功能較差、或者根本不能使用，所以療效還是有限。另外自體CAR-T必須現(xiàn)用現(xiàn)做、耗時幾個禮拜，而這些晚期患者通常進(jìn)展迅速、有些人沒等到CAR-T做好就已經(jīng)離世。自體CAR-T的重復(fù)性和一致性也比較差，導(dǎo)致治療效果的不穩(wěn)定。

異體CAR-T可以解決這些問題，所以盡管CTX110與自體CAR-T療法療效類似還是能令投資者比較興奮的原因。健康志愿者的T細(xì)胞功能更健全、可控性更好。CAR-T可以事先做好，隨時可以給患者使用。與一代自體CAR-T使用病毒載體引入CD19結(jié)合受體不同、CRISPR技術(shù)可以定向在基因組指定區(qū)域插入外源DNA，這不僅令基因組改造更可控、也令多次給藥成為可能。當(dāng)然異體CAR-T也有自身缺陷、主要是會有排異反應(yīng)，所以除了基因組中加入CD19結(jié)合受體還要敲掉一些基因來降低排異反應(yīng)、延長供體T細(xì)胞在接受治療患體內(nèi)的存活時間。CTX110就敲除了MHC1和TCR以延長存活時間、降低殺傷宿主正常細(xì)胞風(fēng)險。

這樣復(fù)雜的基因組改造也帶來一些附加風(fēng)險。另一款通過傳統(tǒng)DNA編輯技術(shù)Talen改造的ALLO-501A CAR-T療法因?yàn)樯现馨l(fā)現(xiàn)染色體易位而被FDA叫停了臨床試驗(yàn)，一代的UCART19和CTX110也發(fā)現(xiàn)少量CAR-T細(xì)胞有染色體易位。異體CAR-T本來在患者體內(nèi)生存就有困難，這些染色體易位的T細(xì)胞生存就更艱難、多數(shù)會很快被清除，所以長期安全風(fēng)險不一定很嚴(yán)重，但這需要小心求證。本來很相似的T細(xì)胞、有治療效果希望存活更長但有瑕疵的變異細(xì)胞希望盡快被清除，成為一個技術(shù)障礙。如同正常組織與腫瘤組織也十分相似，但殺傷99%的腫瘤組織還會發(fā)生復(fù)發(fā)、但正常組織損失10%已經(jīng)難以耐受，這是所有腫瘤藥物治療需要面臨的固有選擇性難題。

無論自體還是異體CAR-T現(xiàn)在還是為以后實(shí)體瘤治療在搭橋鋪路，因?yàn)楸容^而言晚期血液腫瘤還是一個相對較小的疾病負(fù)擔(dān)。但CAR-T進(jìn)入實(shí)體瘤進(jìn)展緩慢，這里面原因很多。天然人體腫瘤殺傷T細(xì)胞并非由腫瘤表面抗原直接激活、而且需要其它信號分子的參與，所以現(xiàn)在也有廠家在開發(fā)CAR-M（CAR-巨噬細(xì)胞）。TCR技術(shù)因?yàn)榭梢园邢虬麅?nèi)抗原所以也是實(shí)體瘤細(xì)胞療法的一個主要方向。腫瘤雖然魔高一尺，但也有道高一丈的免疫系統(tǒng)可以與之抗衡。現(xiàn)在的技術(shù)已經(jīng)成熟到可以系統(tǒng)改造這些作為腫瘤天敵人體免疫細(xì)胞的水平，實(shí)體瘤天高皇帝遠(yuǎn)的好日子不多了。

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