IO組合翻過喜馬拉雅、T藥進入肺癌維持療法

2021年10月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天AZN的PD-1抗體Imfinzi與CTLA4抗體Trem組合在一個叫做喜馬拉雅的晚期肝癌三期臨床試驗中擊敗老牌一線療法索菲替尼，顯著延長OS、達到試驗一級終點。該試驗還有一個Imfinzi單藥組，與索菲替尼比非劣效、達到試驗另一個一級終點。同一天FDA批準了羅氏的PD-L1抗體T藥用于II、IIIA期肺癌的手術(shù)后維持療法，在一個叫做IMpower 010的三期臨床試驗中T藥比標準療法降低34%的進展或死亡風險。II、IIIA期患者占肺癌的40%，這個適應癥估計有10億美元以上的市場潛力。

【藥源解析】：PD-1的真正競爭開始于2012年O藥在NSCLC觀測到的療效信號，肺癌到目前為止也是PD-1藥物競爭最激烈、也可能是患者受益最大的適應癥。爭奪四期肺癌一線療法是所有PD-1廠家的頭等大事，因為PD-1藥物基本差不多、所以選擇組合療法伴侶成為最關(guān)鍵因素。BMS與AZN因為有與PD-1藥物同樣貴為IO藥物的CTLA4抗體所以選擇了雙IO組合，羅氏則有血管生成抑制劑Avastin作為獨家?guī)褪帧Ｄ硸|K藥之前在腫瘤布局有限，所以選擇了與IO相互矛盾的化療（殺傷免疫細胞副作用嚴重）作為組合伴侶。但后面的故事大家都已經(jīng)知道，K藥化療組合擊敗其它競爭對手。

AZN在四期肺癌豪賭Imfinzi/Trem組合，但Mystic試驗雖經(jīng)幾次修改試驗方案、但還是錯過PFS、OS兩個主要終點。Imfinzi/Trem組合不僅在關(guān)鍵的四期肺癌失敗，在膀胱癌的多瑙河、頭頸癌的Kestrel等對照試驗中失敗。不僅Trem、施貴寶的同類藥物Yervoy也是基本沒有幫PD-1藥物什么忙，雙IO組合還是需要化療的參與才能擊敗標準療法。因為K藥/化療組合已經(jīng)擊敗標準療法，所以CTLA4抗體在這些組合中基本上是畫蛇添足。所以今天這個試驗對CTLA4抗體是個重要鼓勵，這是這類藥物在黑色素瘤顯示治療價值后首次在其它重要實體瘤顯示明確的輔助作用。當然肝癌現(xiàn)在已經(jīng)被IO療法和靶向療法占領(lǐng)、索菲替尼已經(jīng)要淡出一線治療，施貴寶的類似雙IO組合也在三期臨床中，所以Imfinzi/Trem組合要面臨嚴酷競爭。

AZN的Mystic雖然以完敗告終，但率先憑借PACIFIC的數(shù)據(jù)成為第一個用于三期肺癌的IO療法。這不僅避開四期肺癌的激烈競爭，也截流了對PD-1敏感的早期患者。PD-1藥物因為耐受性較好所以對早期患者的傷害較小，所以前移潛力較大。現(xiàn)在PD-1藥物已經(jīng)在多個腫瘤作為手術(shù)前新維持療法顯示較好療效和耐受性，有望成為某些實體瘤的全程用藥。肺癌是少數(shù)早期診出率較低的實體瘤，但II-IIIA估計也占總患者的40%，這對于在后線競爭中處于劣勢的T藥來說是個重要的根據(jù)地。肺癌即使能早期診出、手術(shù)后復發(fā)率也較高，傳統(tǒng)的化療作為預防復發(fā)的維持療法價值有限、可能與這些療法毒性較大有關(guān)。靶向療法如EGFR抑制劑因為安全性更好所以在有這些驅(qū)動變異的人群作為維持療法效果不錯，AZN的三代EGFR抑制劑Tagrisso在這個人群的三期臨床因療效顯著去年提前兩年結(jié)束。現(xiàn)在IO進入這個人群會進一步改善預后。

PD-1、CTLA4抗體的臨床前療效一般、涉及的生物過程非常復雜，在一定程度上這個領(lǐng)域的根基完全建立在O藥當年一期臨床的發(fā)現(xiàn)。所以這類藥物的開發(fā)缺少理論支持和臨床前數(shù)據(jù)的指導，PD-1藥物如此廣譜、而CTLA4總是空門射飛都無法事先預測。在臨床階段試錯是個高成本的策略，不僅臨床試驗花費巨大、而且這里面的機會成本也很顯著，AZN做Mystic的時候估計喜馬拉雅就得在資源分配上受到擠兌。這是整個免疫療法領(lǐng)域面臨的問題，后面的一大波新型免疫療法也如同鹽堿地里種莊稼、無論旱澇都收成有限。

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