百健ALS新藥三期臨床失敗

2021年10月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天百健和Ionis在ANA年會上公布了二者合作開發(fā)的ALS藥物Tofersen一個三期臨床的頂層分析結果。這個名叫VALOR招募108位SOD1變異ALS患者，一級終點為用藥28周一個叫做ALSFRS-R評價患者功能分值的改進。結果用藥組與對照組差異為1.2，p=0.97。但幾個二級終點如神經絲損失顯示患者有受益傾向、并且早用藥患者收益更大。因為ALS的高度致死性，百健在產品上市前將給患者免費提供該產品。

【藥源解析】：ALS病，全稱叫“肌肉萎縮性側面硬化病”，也稱Lou Gehrig氏病，因為30年代美國紐約洋基棒球隊著名選手Lou Gehrig死于這個病。該病的臨床表現(xiàn)為神經細胞壞死導致肌肉萎縮最后導致呼吸衰竭。ALS的發(fā)病機理未知，90%的ALS為偶發(fā)性，只有10%是家族性。SOD1變異占家族性ALS的10-20%、占偶發(fā)性ALS的1-2%。ALS是個非常嚴重的疾病，診斷后生存期只有2-5年。世界上有萬分之0.5的人有ALS，因為死亡率高美國只有3萬活病人。

前幾年的冰桶接力令全世界知道了這個可怕的疾病，但是ALS新藥開發(fā)卻進展十分緩慢。過去10年大約只有十幾個藥物進入臨床，基本全軍覆沒。因為極度缺少療法稍微有點療效的產品如依達拉奉即被批準上市，最近FDA先拒絕后改主意接受了一個小分子老藥組合AMX0035的上市申請。這兩個產品不僅療效輕微、機理模糊，而且只能緩解癥狀。而Tofersen因為直擊SOD-ALS患者的治病根源、可能成為改變疾病進程藥物。如果上市也會成為第一個敲低靶點的中樞ASO，百健的另一個中樞ASO重磅產品Spinraza是調控SMA的RNA剪接。

ALS的發(fā)病機理尚不清楚。早年的一個理論是腦脊液（CSF）里的某些毒性物質損傷了神經元，主要根據是體外實驗顯示ALS患者血漿對神經細胞損傷強于正常對照、但對非神經元細胞沒有什么毒性。后來有很多實驗似乎指向CSF里面某些毒性物質是ALS的發(fā)病誘因，主要病理特征是導致一種叫做TDP-43的DNA結合蛋白的蓄積。SOD1變異則是另一個相對清晰的可能機理。SOD1有一百多種變異，影響ALS的具體機制不清楚。可能某些SOD1變異產生過多過氧游離基，變異SOD1也容易聚合、帶來了神經毒性。去年有人發(fā)現(xiàn)老藥色甘酸鈉在SOD1變異（G93A）驅動小鼠ALS模型能緩解肌肉去神經、改善運動神經元生存、并降低炎癥細胞因子水平，也在一定程度上支持了這個假說。

ASO因為分子量和極性都很大遞送是個障礙，Tofersen和Spinraza類似要注射到脊髓中。雖然對于ALS這種嚴重疾病來說給藥方便性是個可以忍受的缺陷，但ASO向神經元擴散和入膜能力差還是可能影響療效。雖然在這類系列試驗的一二期部分中高劑量組Tofersen降低20-30%的CSF SOD1水平，但量效關系不明顯。CSF只與部分神經元接觸（有人估計90%神經元與CSF無接觸），所以CSF藥物濃度不能作為全腦藥物濃度的代替。100人臨床觀察28周除非效果非常明顯很難看到統(tǒng)計顯著區(qū)分，有人認為這個試驗設計過于冒進。雖然這個試驗已經顯示一些積極信號，但對于絕望的ALS患者還是一個很大打擊。百健雖然強推AD藥物Aduhelm受到很多質疑，但挑戰(zhàn)人類最難疾病如AD、PD、ALS的勇氣和信心還是令人敬佩的。

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