新藥創(chuàng)新中的定向演化

2021年10月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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最近Moderna和Flagship創(chuàng)始人之一Noubar Afeyan與哈佛大學(xué)商學(xué)院Gary Pisano教授發(fā)表一篇題為“What Evolution Can Teach Us About Innovation”的文章（https://hbr.org/2021/09/what-evolution-can-teach-us-about-innovation），復(fù)盤Moderna最近新冠疫苗的成功經(jīng)驗(yàn)。作者提出一個(gè)叫做“emergent discovery”的新藥創(chuàng)新模式，模仿自然界中通過多樣性與篩選壓力結(jié)合演化新功能的模式。這個(gè)模式首先提出一個(gè)模糊的新設(shè)想，比如mRNA是否可以在體內(nèi)合成藥物。然后通過對實(shí)現(xiàn)這個(gè)設(shè)想各個(gè)技術(shù)的多樣性研究和對每個(gè)技術(shù)可行性的篩選壓力來探索實(shí)現(xiàn)這個(gè)新功能的路徑。與kill the loser這個(gè)業(yè)界常用的創(chuàng)新模式不同，emergent discovery模式中只要沒有遇到致命硬傷就不斷擴(kuò)展多樣性以期待有一天所有星星都排列整齊而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)新功能。這篇文章這個(gè)模式的很多具體操作有比較詳細(xì)的描述，如提出的設(shè)想（新功能）要具有顛覆性和高價(jià)值、新功能并非一個(gè)關(guān)鍵重大發(fā)現(xiàn)就能實(shí)現(xiàn)而是需要很多細(xì)小技術(shù)的整體多樣性、不要期待假說能很快得到證實(shí)、不一定事先定義能解決哪些具體現(xiàn)實(shí)問題等。

新藥創(chuàng)新模式是個(gè)永恒的話題，從kill the losers到pick the winners每家企業(yè)有自己的理解和偏好。象新冠疫苗這樣的超級成功很自然會讓業(yè)界復(fù)盤這里面的玄機(jī)、希望這樣奇跡能跟經(jīng)常出現(xiàn)。古搖滾有云道理多總是說是大炮轟炸機(jī)，巨大成功不一定是模式的成功、所以即使Moderna的經(jīng)驗(yàn)大家也要謹(jǐn)慎對待。這個(gè)行業(yè)里有無數(shù)聰明絕頂?shù)母呷耍绻粋€(gè)模式明顯優(yōu)于其它模式會得到多數(shù)企業(yè)的認(rèn)同。現(xiàn)在每個(gè)藥廠都有自己的風(fēng)格說明還不同模式還都有生存空間，如同在同樣篩選壓力下自然界還有千奇百怪的生存模式。

但是這個(gè)模式確實(shí)是有一些值得借鑒的閃光點(diǎn)。一個(gè)是要勇于挑戰(zhàn)未知，而不是遵從人的本能只在已知舒適區(qū)附近搞微創(chuàng)新。Flagship刻意避免這些舒適區(qū)，而支持那些可能大幅度顛覆現(xiàn)有療法的方向。VC經(jīng)常會問類似問題，比如如果你的技術(shù)成功世界將會怎樣、但真正敢于支持顛覆創(chuàng)新的VC還是少數(shù)。原因也不復(fù)雜，一是這類創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)很大、二是因?yàn)樘辔粗跃唧w用途也不十分清楚。

所以僅僅有一個(gè)遠(yuǎn)大目標(biāo)還不夠、還要有實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的具體流程。這篇文章認(rèn)為雖然很多顛覆性創(chuàng)新看似完全是運(yùn)氣、但其實(shí)是因?yàn)楹芏嘤舆\(yùn)氣的技術(shù)在有心人的操盤下得多系統(tǒng)開發(fā)和整合，所謂運(yùn)氣青睞有準(zhǔn)備的頭腦。比如mRNA藥物涉及的多個(gè)技術(shù)就是在”mRNA可以體內(nèi)合成藥物“這個(gè)綱領(lǐng)下逐個(gè)完善。當(dāng)然新藥技術(shù)的多樣性并非完全隨機(jī)，而是類似定向演化基于對生物過程的深刻理解。病毒通過億萬年演化修煉成RNA身披脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)，這與細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)不謀而合。mRNA疫苗雖然利用同樣結(jié)構(gòu)但并非依靠隨機(jī)產(chǎn)生的多樣性，而是基于科學(xué)家對生物過程的理解。

作者認(rèn)為Kill the loser模式可能誤傷了太多未來的重磅藥物，很多重要產(chǎn)品少年時(shí)代并非骨骼清奇。新功能需要多個(gè)環(huán)節(jié)有足夠多樣性才能湊出正確組合、實(shí)現(xiàn)新功能，如果僅僅根據(jù)多樣性尚未充分探索時(shí)的功能就放棄可能誤傷友軍。所以Flagship雖然篩選壓力非常嚴(yán)格，但除非是遇到致命缺陷不會輕易放棄一個(gè)方向，而是會通過這種手段、包括內(nèi)部平行團(tuán)隊(duì)（相當(dāng)于內(nèi)部競爭）從不同方向圍攻同一目標(biāo)來產(chǎn)生更多多樣性以找到勝出的組合。

雖然這個(gè)模式確實(shí)可能產(chǎn)生真正顛覆性技術(shù)，但這顯然也是一個(gè)富人的游戲。多數(shù)人躬耕隴畝還是為了喂飽家人，極少是在那等一個(gè)三顧茅廬的機(jī)會去挑起赤壁之戰(zhàn)。同樣多數(shù)企業(yè)還是改進(jìn)已知技術(shù)去解決某些具體醫(yī)療難題，目標(biāo)模糊、只是為了開創(chuàng)一個(gè)新世界的項(xiàng)目也能有投資者支持也是制藥界值得慶幸的事情。

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