PAIN多GAIN少：牙齦蛋白酶抑制劑AD三期失敗

2021年10月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

download 【新聞事件】：今天美國生物制藥公司Cortexyme公布了其牙齦蛋白酶抑制劑在一個叫做GAIN的阿爾茨海默癥二/三期臨床試驗結(jié)果。這個試驗招募643位中早期AD患者，比較COR388和安慰劑對認(rèn)知能力惡化的影響，一級終點位ADA-Cog11和ADCS-ADL。在整體人群中COR388與安慰劑無區(qū)分，但在事先設(shè)定的口腔牙齦卟啉菌陽性患者中80毫克和20毫克組ADA-Cog11分值下降分別比安慰劑減緩57%和42%、并與牙齦卟啉菌清除正相關(guān)，但ADCS-ADL分值與安慰劑無區(qū)分。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在11月11日的CTAD年會上公布。受此消息影響CRTX下滑70%。

【藥源解析】：AD的核心假說是粉狀蛋白的蓄積造成神經(jīng)損傷，這個假說有人體基因?qū)W的支持、因為與Abeta代謝有關(guān)的酶變異與疾病存在不同程度相關(guān)性。但是有這些變異的AD患者只是少數(shù)，那些沒有變異但也有Abeta異常的患者如何得病并無可靠假說。一個理論認(rèn)為是細(xì)菌感染誘發(fā)了Abeta的代償性蓄積、因為Abeta有抗菌活性，一個前瞻性研究發(fā)現(xiàn)有牙周炎的AD患者惡化速度高于沒有牙周炎的對照AD患者。這個感染理論也可以解釋AD并發(fā)的中樞炎癥，炎癥也是為了殺菌。

常言道病從口入。流行病學(xué)研究顯示牙周炎與粉狀蛋白蓄積、AD有關(guān)，而牙齦卟啉菌是牙周炎的主要病原體，牙齦卟啉菌陽性占中早期患者的一半左右。牙齦卟啉菌攜帶一類叫做牙齦蛋白酶的蛋白水解酶幫助細(xì)菌切斷影響其生存的蛋白，這個酶可以切斷與AD密切相關(guān)的ApoE4、Abeta、和Tau等蛋白。90%以上AD患者死后腦組織中有牙齦蛋白酶，其中一種叫做RgpB的亞型在AD患者腦組織顯著高于健康對照、也高于其它神經(jīng)退行性疾病如帕金森、哈廷森、ALS患者。同系列抑制劑COR119在小鼠模型降低abeta，另一個不可逆抑制劑COR271則顯著降低中樞細(xì)菌水平，比常用的廣譜抗生素更有效。COR388的PK更好、中樞暴露更大、可以一日兩次口服，在小鼠模型劑量相關(guān)地降低中樞細(xì)菌感染、降低abeta水平、也降低TNF水平。

人體細(xì)菌與體細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)，與人體形成一個復(fù)雜的共生系統(tǒng)。感染與常見病經(jīng)常有一些曖昧關(guān)系，比如早年有研究顯示感染與心血管疾病相關(guān)。90年代輝瑞做了一個很大的抗生素的心血管試驗，但最后并無療效。牙齦蛋白酶似乎是一個特異性較差的蛋白酶，底物眾多。COR388從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看也是一個選擇性較差的小分子。這個不可逆抑制劑的彈頭部分是個酮，通常是酮基與蛋白酶的巰基反應(yīng)后取代鄰位的氟代苯酚而烷基化這個巰基。因為體內(nèi)的親核基團(tuán)無處不在，這樣的核彈頭選擇性有限、令分子機(jī)制的確立難度較大。這個分子還有一個離酮羰基不遠(yuǎn)處還有一個游離氨基，令其穩(wěn)定性成為一個障礙。一是可能聚合或分子內(nèi)脫水，二是令酮基邊上的手性中心更加容易反轉(zhuǎn)。這個藥物的CMC生產(chǎn)就是一個不小的障礙。總的來說AD感染假說是個值得消耗一定資源驗證的假說，但牙齦蛋白酶這個靶點和COR388這個化合物都沒有足夠的特異性來清晰證明或證偽這個假說。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★