老將出馬：氟伏沙明治療新冠療效顯著

2021年10月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天《柳葉刀》雜志發(fā)表了一個(gè)抗抑郁老藥氟伏沙明治療新冠的三期臨床結(jié)果。這個(gè)叫做TOGETHER的試驗(yàn)篩選9803重癥新冠患者，因療效優(yōu)異而提前終止。終止時(shí)共有741位患者使用了氟伏沙明、756位使用了安慰劑，結(jié)果用藥組住院率為10.6（在急診室超過(guò)6小時(shí)或轉(zhuǎn)院）、安慰劑組為15.7%，達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。用藥組一人死亡、安慰劑12人死亡。

【藥源解析】：氟伏沙明是個(gè)專利過(guò)期老藥，據(jù)說(shuō)即使在醫(yī)院使用10天只要4美元。一個(gè)抗抑郁的5-羥色胺抑制劑（SSRI）、不遠(yuǎn)萬(wàn)里去抗新冠，這是什么精神？一個(gè)理論認(rèn)為氟伏沙明可以抑制血小板與5-羥色胺結(jié)合而減緩血栓形成、所以降低新冠造成的心臟毒性。另一個(gè)理論認(rèn)為氟伏沙明有個(gè)脫靶活性可以抑制一個(gè)叫做S1R的蛋白、可以抗炎，但這些假說(shuō)并無(wú)系統(tǒng)、高質(zhì)量科學(xué)數(shù)據(jù)作為支持。雖說(shuō)黑貓白貓、抓住耗子就是好貓，RCT證明有效機(jī)理是什么并不重要，但越離奇的療效越要求嚴(yán)格的證據(jù)。SSRI類抗抑郁藥已經(jīng)有了幾十年無(wú)數(shù)人使用經(jīng)驗(yàn)，肯定有不少自身免疫疾病患者用過(guò)這類藥物但并沒(méi)有可靠報(bào)道這類藥物能抗炎。只是在世界最需要抗炎藥的時(shí)候它出現(xiàn)了不得不令人有點(diǎn)懷疑。

但是懷疑歸懷疑，氟伏沙明也可能真就有效。此前非對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)顯示這個(gè)老藥確實(shí)有控制新冠療效，現(xiàn)在美國(guó)還有兩個(gè)正在進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)。如果最后證明氟伏沙明確實(shí)可以降低32%住院率，那么因?yàn)閮r(jià)格便宜、容易使用、安全性較好這將是一個(gè)主要抗新冠武器。這在一定程度上要?dú)w功于專利系統(tǒng)允許廠家在專利期內(nèi)獲得高額利潤(rùn)、所以我們積累了現(xiàn)在這些藥物，專利過(guò)期后這些高質(zhì)量化合物基本就是免費(fèi)使用。與此對(duì)比的是默沙東最近療效類似的新冠藥物molnupiravir，雖然也是一個(gè)老化合物但仍在專利保護(hù)期內(nèi)、這個(gè)藥物上市如果上市定價(jià)估計(jì)在700美元，當(dāng)然這個(gè)價(jià)格還遠(yuǎn)低于全新的抗體藥物。

新冠因?yàn)閬?lái)勢(shì)兇猛、制藥界沒(méi)有足夠時(shí)間系統(tǒng)開發(fā)新藥，所以老藥新用成為一個(gè)主要迎戰(zhàn)策略。遺憾的是抗病毒藥物并非現(xiàn)代制藥工業(yè)的重點(diǎn)，所以盡管抗病毒藥物體外篩選相對(duì)容易但并沒(méi)有多少批準(zhǔn)上市的抗病毒藥物可供篩選。只有現(xiàn)在療效還不清楚的瑞德西韋和默沙東基因毒性有爭(zhēng)議的molnupiravir勝出。其它體外篩出的新冠殺傷藥物主要通過(guò)誘導(dǎo)磷脂沉積這個(gè)非特異機(jī)理，到了臨床就被打回原型。

重癥新冠并發(fā)癥是個(gè)免疫疾病、調(diào)控免疫系統(tǒng)的上市藥物比抗病毒藥物多得多，但免疫調(diào)控劑的體外篩選、甚至動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也要復(fù)雜的多。因?yàn)闀r(shí)間緊迫其實(shí)臨床試驗(yàn)成為唯一的篩選模式，新冠可以說(shuō)是歷史上第一個(gè)臨床高通量篩選（HTS）。這區(qū)別于PD-1藥物大規(guī)模尋找不同適應(yīng)癥的臨床試錯(cuò)，HTS是從大量化合物中找到活性藥物。HTS因?yàn)橥看笠话阋蠛Y選系統(tǒng)便宜簡(jiǎn)單，但新冠顯然是個(gè)極端個(gè)例。

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