世界肢端肥大癥日：ASO藥物顯示療效

2021年11月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天ASO廠家Ionis公布了其肝靶向生長素受體（GHR）反譯核酸藥物Cemdelirsen（IONIS-GHR-L）的一個(gè)肢端肥大癥二期臨床結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)中患者在長效生長素抑制因子背景上分別使用安慰劑、高低劑量的Cemdelirssen（每月一針共兩針），結(jié)果安慰劑、低、高劑量組141天血液生長素結(jié)合蛋白(GHBP)分別下降2%、43%、和64%，并且沒有發(fā)現(xiàn)代償性生長素分泌。GH過度活躍產(chǎn)生的IGF-1在高劑量組下降12倍、對(duì)照組上升5倍。Cemdelirsen沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)毒副作用，這個(gè)試驗(yàn)的開放擴(kuò)展階段研究以及Cemdelirsen單方使用的臨床還在進(jìn)行中。

【藥源解析】：今天是世界肢端肥大癥日,這是一個(gè)慢性但可能致死的罕見病、主要是因?yàn)榇贵w瘤導(dǎo)致的GH過度分泌造成。GH過多導(dǎo)致IGF-1分泌增加，從而引起多種組織的生長失控。肢端肥大只是一個(gè)癥狀，生長素過多分泌可以導(dǎo)致很多內(nèi)臟功能失調(diào)。雖然垂體瘤十分常見但肢端肥大癥是個(gè)罕見病，美國約有25000患者。現(xiàn)在的療法主要是長效生長素抑制因子。

Cemdelirsen是個(gè)GalNac偶聯(lián)的ASO，所以只對(duì)肝GHR效果明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明25%的IGF-1來自肝以外組織，所以基于GalNac的RNA藥物無法徹底控制GHR介導(dǎo)的IGF-1分泌。雖然GHBP下降顯著，但是IGF-1下降與安慰劑組比較似乎沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。上面那個(gè)與各組基線比較的數(shù)據(jù)報(bào)道有渾水摸魚之嫌。但這個(gè)試驗(yàn)只使用了兩次藥物，所以療效可能還沒有達(dá)到最大。一個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn)是GH并沒有代償性增加，此前的負(fù)反饋理論認(rèn)為這個(gè)可能較大。當(dāng)然如果用藥時(shí)間延長這個(gè)現(xiàn)象還是可能出現(xiàn)的。

ASO是個(gè)比RNAi和mRNA歷史更悠久的治療手段，但因?yàn)檫f送難題一直無法解決所以開始的二十年進(jìn)展緩慢。早期的藥物遞送依靠某些組織與全身的相對(duì)隔離、如眼睛是個(gè)獨(dú)立王國，第一個(gè)眼病ASO藥物1996年就上市了、但因市場太小后來退市。SMA藥物Spinraza是第一個(gè)RNA重磅藥物，也是依賴脊髓液注射來實(shí)現(xiàn)藥物選擇性向中樞的遞送。這個(gè)給藥方式雖然非常不方便、但對(duì)于SMA這樣致命疾病來說還可以忍受。只是并非打到脊髓液藥物就能達(dá)到中樞的每一個(gè)角落，上周Ionis與百健合作開發(fā)的ALS反譯核酸藥物剛剛失敗一個(gè)二期臨床。

GalNac的發(fā)現(xiàn)徹底改變了RNA藥物的命運(yùn)、但也把靶點(diǎn)限制在肝，象GHR這樣有肝外來源的靶點(diǎn)療效就有了天花板。幸運(yùn)的是肝臟是很多疾病靶點(diǎn)的主要據(jù)點(diǎn)，令RNA藥物成為現(xiàn)在疾病治療一路重要諸侯。RNA藥物可以敲低致病蛋白，小分子藥物遇到的只抑制蛋白功能是否足夠、選擇性不高、受體失敏等磨磨唧唧的問題對(duì)RNA藥物來說不存在，RNA藥物也不象PROTAC等TPD技術(shù)敲低個(gè)靶點(diǎn)蛋白還得懇求其它蛋白幫忙。因此RNA藥物這個(gè)獨(dú)行俠已經(jīng)成為罕見病治療的一個(gè)主要技術(shù)前沿。

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