傅陽心教授發(fā)明靶向DC細(xì)胞的腫瘤新療法

2021年11月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《自然生物醫(yī)學(xué)工程》雜志發(fā)表了一篇西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授小組的最新工作，并登上封面作為本期重點。作者設(shè)計了一個靶向PD-L1和CD3的雙抗，但主要不是把T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞連線、二是通過調(diào)控呈現(xiàn)抗原的樹狀細(xì)胞起效。這個雙抗因為在阻斷PD-1通路的免疫抑制同時還促進(jìn)共激分子B7/B28的相互作用、通過TCR這個合法途徑激活T細(xì)胞，所以可以更天然地激活腫瘤免疫應(yīng)答。無論體內(nèi)、體外實驗這個雙抗都比靶向腫瘤特異抗原加CD3的對照雙抗活性更好，腫瘤殺傷的IL-2等免疫因子的釋放高于對照但引起CRS的免疫因子如IL-6則低于對照。體內(nèi)實驗顯示這個雙抗還可以清除Treg、MDSC等免疫抑制細(xì)胞。

【藥源解析】：雙功能分子是現(xiàn)在制藥工業(yè)的一個大趨勢。從大分子的融合蛋白、雙抗到小分子的PROTAC、分子膠、到大小分子的雜化體ADC，雙功能藥物更充分地能多樣化的利用天然生物過程改善疾病治療。CD3銜接器是現(xiàn)在最大的一類雙抗，其設(shè)計理念是把T細(xì)胞拉到腫瘤細(xì)胞附件就地激活、因此給腫瘤細(xì)胞帶來殺身之禍。這個技術(shù)現(xiàn)在已有一個藥物上市，但如作者所陳述也存在諸多問題。比如這類藥物評價一般需要人源化小鼠模型，而小鼠宿主不表達(dá)人腫瘤的表面抗原、所以所謂的on-target-off-tissue毒性在這樣評價體系中被低估，到了臨床換成患者作為宿主這個問題就出來了。

當(dāng)然主流CD3銜接器藥物最大的問題是只用CD3激活T細(xì)胞。后天免疫系統(tǒng)相當(dāng)于人體的司法系統(tǒng)，是有嚴(yán)格司法程序的。如同人類社會發(fā)展到一定程度就不能再通過以暴制暴解決社會矛盾，后天免疫系統(tǒng)也是高等生物演化到一定復(fù)雜程度所必需的。天然的免疫控制并非腫瘤細(xì)胞直接激怒T細(xì)胞而遭到致命打擊，而是要先到派出所報案、這個人體派出所就是以DC細(xì)胞為代表的抗原呈現(xiàn)細(xì)胞。DC細(xì)胞接到報案后會通過多種機制通知T細(xì)胞去打黑掃惡，CD3只是其中一個步驟。

只是把腫瘤抗原抗體與CD3做成雙抗如同把軍火庫直接交給一群普通群眾，后果可能很嚴(yán)重。有些不是用來殺腫瘤的武器也會被濫用、瞄的不準(zhǔn)會損傷正常組織、武器也會因使用不當(dāng)遭到損壞，因為這些雙抗并非會合理使用T細(xì)胞的職業(yè)警察。所以傅教授的這個設(shè)計非常巧妙，充分利用了人體經(jīng)過演化高度優(yōu)化和篩選過的腫瘤控制系統(tǒng)。事實上腫瘤能夠逃避免疫系統(tǒng)打擊可能DC細(xì)胞就要負(fù)主要責(zé)任，所以純潔DC細(xì)胞本來就是一個更有效的路徑。當(dāng)然要高選擇性地把呈現(xiàn)腫瘤特異抗原的DC細(xì)胞與T細(xì)胞連線還是需要引入更多區(qū)分因素，如靶向遞送。

這個設(shè)計思路不僅適合雙抗，對整個腫瘤藥物藥發(fā)也有一定啟示。幾十年腫瘤藥物研發(fā)的歷史表明如果只盯著腫瘤與正常細(xì)胞的細(xì)小區(qū)分，找到真正高度選擇性的腫瘤藥物是非常困難的，致使患者為了延長2個月的壽命也要承擔(dān)巨大的生活質(zhì)量損失。腫瘤魔高一尺、但免疫系統(tǒng)道高一丈，免疫系統(tǒng)與腫瘤對抗在多數(shù)人的絕大多數(shù)時間內(nèi)是占優(yōu)勢的、只是在部分人群因為這樣那樣的原因被腫瘤擊敗。我們只要在正確的時間、正確的地點輕輕推一把就可能逆轉(zhuǎn)這個平衡，但首先要知道這個戰(zhàn)斗是兩個復(fù)雜體系在一個更復(fù)雜系統(tǒng)中的博弈。僅靠著殺殺殺的藥物是難以讓患者安全控制腫瘤的，盡管這樣的藥物評價和開發(fā)體系更容易建立、當(dāng)然也更容易成為酒鬼搜尋的邏輯陷阱。

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