Kras/PD-1組合一線肺癌亮相

2021年11月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天Mirati公布了其Kras抑制劑adagrasib與默沙東K藥組合在一個(gè)叫做KRYSTAL-1的1b臨床試驗(yàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募8位Kras G12C變異、未經(jīng)其它療法治療的NSCLC患者，一日兩次400毫克adagrasib與K要組合毒性可控、無(wú)4、5級(jí)毒性或毒性相關(guān)退組。7位可觀測(cè)療效患者疾病控制率100%、腫瘤縮小37%-92%。其中4位出現(xiàn)部分應(yīng)答、一位腫瘤縮小49%所以可以手術(shù)切除。這個(gè)組合的二期臨床正在進(jìn)行中。

【藥源解析】：Kras是最常見(jiàn)的腫瘤變異基因之一，G12C是一類主要變異。安進(jìn)靶向G12C的Lumakras已經(jīng)上市， adagrasib單方在NSCLC與前者療效類似、但在CRC似乎略好，NSCLC的上市申請(qǐng)也在審批中。雖然Kras一直被當(dāng)做賊頭通緝但Kras抑制劑的療效并沒(méi)有期望那么好，當(dāng)然這也為組合療法開(kāi)發(fā)提供了空間和動(dòng)力。腫瘤治療靠單藥難以成大氣候，如果安全性允許還是需要海陸空立體打擊。遺憾的是很多腫瘤藥物單方已經(jīng)安全窗口有限，組合起來(lái)患者就更受不了了。

PD-1抗體是安全性最好的一類腫瘤藥物，所以成為腫瘤組合療法的支柱。K藥/化療組合已經(jīng)是一線肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，但化療的毒性對(duì)患者是個(gè)負(fù)擔(dān)。Kras抑制劑對(duì)于Kras變異腫瘤患者的治療窗口更大，所以與K藥組合可能耐受性更好。當(dāng)然PD-1藥物長(zhǎng)期療效也是一個(gè)突出優(yōu)勢(shì)，而Kras抑制劑療效上正需要幫忙。EGFR抑制劑雖然也是靶向療法、窗口大于化療，但因?qū)GFR變異患者基線療效就很好、所以加入PD-1藥物受到邊際遞減效應(yīng)限制。梅西、內(nèi)馬爾、姆巴佩組合雖然理論上殺傷力極大，但比單方好多少也不好說(shuō)。

今天adagrasib與藥王組合這個(gè)早期數(shù)據(jù)不能說(shuō)不好、但也不是十分驚艷，與專家預(yù)測(cè)的基本相符。當(dāng)然這個(gè)試驗(yàn)招募的是Kras變異患者、PD-L1水平?jīng)]有公布，所以K藥可能沒(méi)有充分發(fā)揮。與K藥組合除了上面提到的因素外分子機(jī)制上的協(xié)同性可能缺乏支持，而同一通路上的SHP2抑制劑是個(gè)更可能產(chǎn)生協(xié)同性的組合。Adagrasib與賽諾菲從Revolution收購(gòu)的RMC-4630組合也在積極開(kāi)發(fā)中，Adagrasib在CRC與EGFR抗體Erbitux組合也在臨床階段。除了G12C變異抑制劑，Mirati還有一個(gè)G12D抑制劑MTRX1133在臨床前研究階段、這類變異因?yàn)闊o(wú)法利用不可逆抑制劑所以更難找到高活性抑制劑。正在興起的蛋白降解技術(shù)有望在圍攻Kras戰(zhàn)役起到關(guān)鍵作用。

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