深挖抗體藥物靶點策略

2021年11月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C

【新聞事件】：今天默沙東公布了其PCSK9小分子抑制劑MK-0616的一個一期臨床數(shù)據(jù)，雖然人數(shù)不多但65%的LDL-C降低水平已經(jīng)超過了PSCK9抗體和RNAi的水平。上周AZN則公布了一個PCSK9反譯核酸藥物AZD8233的一個一期臨床結(jié)果，最高劑量患者LDL-C下降高達(dá)83%。另一個熱門抗體靶點PD-1的口服版藥物INCB086550上周也公布了一個一期臨床數(shù)據(jù)，12%的應(yīng)答率與抗體類似。

【藥源解析】：隨著抗體藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的完善，這類藥物也正在成為新藥的一個主要支柱。但是抗體藥物只能注射、基本進(jìn)不了中樞、生產(chǎn)成本也較高，雖然不用象小分子藥物一樣每日服用但也得幾個禮拜注射一次、使用方便性還可以提高。另外抗體阻斷受體與配體的結(jié)合，但受體的其它功能還存在、這為核酸療法徹底敲除/敲低靶點蛋白提供了一個理論上的療效優(yōu)勢。所以通過抗體技術(shù)確證的靶點還有深挖的潛力。

一個最明顯的策略就是發(fā)現(xiàn)更好的抗體、即所謂的me-better或bio-better，但這都是邊邊角角的改進(jìn)、如果落后較多難以撼動首創(chuàng)藥物的霸主地位。再就是做抗體衍生物，比如ADC、免疫毒素、雙抗、融合蛋白等，但這對藥物機(jī)制的改動較大、成功率與bio-better比大幅度下降。雖然理論上在一個確證靶點藥物上附加新功能會增加療法，但產(chǎn)生副作用的風(fēng)險同樣增加、甚至增加更多，這對企業(yè)臨床前和臨床評價藥物能力有更高的要求。療效并非考量藥物的唯一標(biāo)準(zhǔn)，還需要看與耐受性共同構(gòu)成的治療窗口。

另一個策略就是用不同的modality。從注射改口服曾經(jīng)是無可爭議的優(yōu)質(zhì)策略，但隨著主要產(chǎn)品向疾病負(fù)擔(dān)較重的專科病轉(zhuǎn)移和注射技術(shù)的改進(jìn)，口服藥物的優(yōu)勢正在縮小。一個突出的例子是TNF藥物，這類藥物對多種自身免疫疾病有效、所以產(chǎn)生多個超重磅藥物。但口服版的JAK抑制劑雖然也成為主要產(chǎn)品但并未撼動以修美樂為代表的TNF抗體藥物。一個主要原因是小分子的選擇性不如抗體，比如JAK家族的心血管副作用限制了其發(fā)展。而口服版藥物INCB086550則發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)毒這種化療才有的副作用，可能與PD-1阻斷無關(guān)。不僅腫瘤、關(guān)節(jié)炎這種專科病對注射劑耐受較高，連減肥這種慢性病現(xiàn)在最好的藥物都是一個注射劑。當(dāng)然小分子進(jìn)入中樞還是一個不可代替的優(yōu)勢。

既然注射不是主要需要改進(jìn)的缺陷，那么其它注射產(chǎn)品也就成為深挖靶點的一個策略。主要是核酸療法，但小分子受體降解技術(shù)也正在興起。隨著RNA遞送技術(shù)的提高常見病也成為RNAi可及的領(lǐng)地，最突出的就是PCSK9。先是MDCO上市了只需半年注射一次的（后被諾華收購）Inclisiran，現(xiàn)有AZD8233這樣超強(qiáng)的ASO降脂藥物。難以想象LDL-C這樣重要的物質(zhì)如此依賴一個單一蛋白，雖然這只是一期臨床、但83%的降脂療效實在驚人。基因療法則可能一針解決，但這種手術(shù)式的療法因為不可逆所以對安全性也要求極高，血友病基因療法雖然療效非常優(yōu)異但上市一再被延遲。

對確證靶點形成圍攻之勢得益于制藥技術(shù)的全面突破。顯然每個modality都有自己的優(yōu)缺點，但是正是因為有了這些技術(shù)支持我們才有資格對有缺陷的療法說thanks but no thanks、去選擇最適合患者疾病治療的modality。

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