RNA主流化、大藥廠前衛(wèi)化

2021年11月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天兩家尚未被收購的最大RNAi企業(yè)分別傳出被大藥廠收購消息。先是諾和諾德宣布將以每股38.25美元總值33億美元收購Dicerana、創(chuàng)今年溢價最高收購（比昨天收盤溢價80%），當然這與DRNA最近一年股票低迷有關(guān)。同一天彭博社報道諾華最近出售羅氏股權(quán)獲得的200億現(xiàn)金將用來收購RNAi療法的領(lǐng)頭羊Alnylam,令后者股票瞬間上揚10%。雖然這不是官方消息但彭博社的這類報道在我記憶里從來沒有失手過，這個交易十有八九發(fā)生。

【藥源解析】：RNAi是1998年才發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，但2006年就獲得諾獎、也立即引起制藥界的注意。很多大藥廠在這個時期都有RNAi的布局，但因為遞送問題還需要幾年解決、另外從當時的眼光看RNAi還是一個很前衛(wèi)小眾的技術(shù)所以大藥廠紛紛失去耐心。羅氏已最早退出這個領(lǐng)域，默克也在2014年以1.75億美元將其2006年以11億美元購買的Sirna Therapeutics 賤賣給ALNY。ALNY早就與諾華達成合作，但2014年諾華宣布退出、幸好當年賽諾菲給與ALNY一定支持。后來LNP、尤其是GalNac技術(shù)發(fā)成熟令RNAi完成爬坡翻過山頭，現(xiàn)在已經(jīng)全面主流化。

RNAi技術(shù)主流化是一方面，大藥廠進入專科病也是另一個重要因素。RNAi獲得諾貝爾獎得到學術(shù)界認可的時候（2006年）正是所謂重磅藥物如日中天的時候，當時的藥王立普妥和第二大產(chǎn)品波立維都是使用人群巨大的慢性病藥物。這兩個藥物的巨大成功潛移默化地影響整個制藥業(yè)的前進方向，尋找下一個立普妥是所有大藥廠的主要目標、如同汽車出現(xiàn)前大家全力尋找跑的更快的馬。但是隨著藥監(jiān)和支付部門對新藥價值要求的不斷提高，已經(jīng)有相對優(yōu)質(zhì)標準療法而本身又不是非常致命的常見病藥物上市變得日益艱難。加上市場對高價值藥物高藥價的容忍，專科病和罕見病這些大藥廠曾經(jīng)不屑一顧的疾病成為新寵。

RNAi藥物靶向胞內(nèi)靶點、但和傳統(tǒng)小分子結(jié)構(gòu)上有巨大差別，主要是極性和分子量遠遠超過能自由進出細胞的范圍。幸好RNA在正常生命過程中也需要進出細胞，所以自然界演化出一套護送RNA在細胞內(nèi)不同區(qū)域和細胞間行走的機制。目前了解最全面的就是脂溶性物質(zhì)遞送RNA，其實細胞本身也就是一層脂肪包了一些核酸（當然還有其它物質(zhì)）、所以想想也有道理。病毒通過千年修煉早就掌握了這個進入細胞的技術(shù)，但人類治療疾病必須依靠更高效的理性設計。脂質(zhì)體遞送RNA早在70年代就有人研究，但直到現(xiàn)在普遍使用的四組分LNP的發(fā)明才令RNAi遞送成為可能。當然后來發(fā)現(xiàn)的GalNac系統(tǒng)對于肝靶點遞送更為安全高效，令RNAi技術(shù)又提升一個高度。

諾和諾德在收購方面一直比較保守，這次是比較大手筆的一次收購。諾和諾德常年深耕代謝疾病，而肝這個目前RNAi最可及的器官也是代謝病靶點最富集的器官。RNAi技術(shù)已經(jīng)貢獻了降脂藥Inclisiran，沒有理由懷疑還會有其它慢性病RNAi藥物出現(xiàn)。諾華和ALNY本來就有一段舊情、此前已經(jīng)有了與Ionis在ASO的合作和100億收購的Inclisiran，在CAR-T等前衛(wèi)技術(shù)也是布局較深，所以剛收了一大筆現(xiàn)金買ALNY也合情合理。

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