PARP抑制劑再度開始0期臨床試驗(yàn)

2021年11月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近葛蘭素從Tesaro收購(gòu)的PARP抑制劑niraparib（商品名Zejula）開始了一個(gè)GBM的0期臨床試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)將招募42位GBM患者，分為兩類。一類為未經(jīng)治療有IDH1變異和ATRX缺失患者，另一類為復(fù)發(fā)患者但無(wú)變異要求。患者在手術(shù)前使用四次每日300毫克的Zejula，手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織藥物達(dá)到可能產(chǎn)生療效有效濃度的患者則進(jìn)入試驗(yàn)延展期、與放療聯(lián)用作為術(shù)后療法。那些腫瘤藥物暴露較低患者則可及時(shí)退出試驗(yàn)另謀生路。

【藥源解析】：大家知道藥物上市前通常有三期臨床試驗(yàn)，在加速審批制度出現(xiàn)之前其實(shí)只有三期臨床是真正的大考。一二期主要是為了排除三期臨床成功率較低的藥物，尤其是耐受性較差藥物。2006年FDA曾出臺(tái)了一個(gè)0期臨床指導(dǎo)原則，主要是因?yàn)楫?dāng)時(shí)新藥產(chǎn)出處于歷史低點(diǎn)、FDA想通過(guò)這個(gè)政策提高新藥上市效率。當(dāng)時(shí)的0期臨床建議使用治療劑量1%左右的所謂微劑量，所以對(duì)藥物生產(chǎn)要求較低、患者受傷害風(fēng)險(xiǎn)也較小因此臨床前數(shù)據(jù)可以適當(dāng)放松。如果藥物首次在患者使用產(chǎn)生預(yù)期的靶點(diǎn)活性則進(jìn)入傳統(tǒng)的臨床開發(fā)、否則可以及時(shí)止損。

艾伯維的PARP抑制劑Veliparib成為第一個(gè)吃螃蟹的藥，完成了第一個(gè)腫瘤藥物0期臨床、結(jié)果發(fā)現(xiàn)低于治療劑量的Veliparib顯著抑制腫瘤PARP活性。但這個(gè)成功似乎對(duì)Veliparib開發(fā)進(jìn)程影響不大，在PARP領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)一直處于落后位置。盡管有了人體的藥理數(shù)據(jù)增加了前進(jìn)信心，但還是要跑完上市要求的一二三期臨床。如PARP競(jìng)爭(zhēng)最后所顯示，適應(yīng)癥和應(yīng)用場(chǎng)景的準(zhǔn)確選擇是更重要的決策點(diǎn)。加上后來(lái)AA通道的盛行0期臨床很少有人去做了。

此番PARP抑制劑重操舊業(yè)開始0期臨床有其特殊原因，與當(dāng)年Veliparib觀測(cè)外周藥物濃度和活性有重要區(qū)別。GBM是個(gè)高難腫瘤，幾十年來(lái)除了DNA甲基化制劑TMZ外沒(méi)有新療法上市、這與現(xiàn)在其它腫瘤大量新機(jī)理療法井噴式上市形成鮮明對(duì)比。一個(gè)原因是GBM藥物需要進(jìn)入中樞、但多數(shù)抗體甚至小分子抗癌藥無(wú)法做到。另外GBM是個(gè)高度異質(zhì)性腫瘤、說(shuō)不上賊頭是誰(shuí)，所以可能需要非靶向療法。GBM臨床開發(fā)也很麻煩，PFS、ORR這些代替終點(diǎn)與OS相關(guān)性極差、增加三期臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)。雖然很多新機(jī)理藥物可能在GBM有效但選拔機(jī)制卻不健全，加上GBM發(fā)病率并不高、如果患者沒(méi)有足夠信心受益也不愿參加臨床試驗(yàn)，更放慢了新藥選拔速度。這與2006制藥業(yè)遇到希望之星很多、真正球星很少的整體情況類似。

分子機(jī)制上PARP抑制劑抑制DNA修復(fù)，與TMZ、放療這兩個(gè)GBM支柱療法誘導(dǎo)DNA損傷形成夾擊之勢(shì)，一邊放火一邊設(shè)置路障阻止消防車來(lái)救火。今天這個(gè)臨床的藥物劑量就是卵巢癌的治療劑量、并非微劑量，給患者更多受益機(jī)會(huì)、令招募更容易。所以雖然試驗(yàn)終點(diǎn)是腫瘤藥物暴露等藥理指標(biāo)但更像是一個(gè)一期臨床，延申階段的終點(diǎn)就是PFS。0期臨床雖然買賬者不多，但在GBM這種高難度腫瘤面臨大量新機(jī)理藥物選擇困難時(shí)還是一個(gè)重要篩選機(jī)制。

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