Enhertu偷練旁門(mén)武功？

2021年11月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：即將召開(kāi)圣安東尼奧乳腺癌年會(huì)（SABCS）摘要已經(jīng)上線(xiàn)。其中Enhertu的DAISY二期臨床公布了一些有趣數(shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募三組晚期乳腺癌患者，即HER2高表達(dá)、低表達(dá)、和無(wú)表達(dá)患者，一級(jí)終點(diǎn)為最佳應(yīng)答率、二級(jí)終點(diǎn)包括PFS、OS等。結(jié)果HER2高表達(dá)組應(yīng)答率為69%(47/68)、低表達(dá)組為33%（24/72）、無(wú)表達(dá)組為31%（11/36），PFS三組分別為11.1、6.7、和4.2個(gè)月。Enhertu作為HER2乃至整個(gè)ADC武林盟主在HER2無(wú)表達(dá)人群的優(yōu)異活性雖然令人振奮，但這武功來(lái)自哪里也是個(gè)有趣的問(wèn)題。

【藥源解析】：兩年前的SABCS 年會(huì)上Enhertu憑借Destiny-Breast01的二期臨床結(jié)果初出江湖就一鳴驚人，后來(lái)不僅自己很快被AZN高價(jià)收購(gòu)、而且對(duì)過(guò)去兩年ADC領(lǐng)域的全面復(fù)興起到了非常關(guān)鍵的作用。在很大程度上Enhertu是ADC平臺(tái)的一個(gè)重要概念驗(yàn)證，盡管羅氏這樣老牌腫瘤和ADC勁旅此前已經(jīng)宣布因?yàn)樗顪?zhǔn)備從ADC的江湖隱退。雖然過(guò)去兩年先后上市的幾個(gè)新機(jī)理ADC藥物也推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域的前進(jìn)，但Enhertu絕對(duì)是別人家孩子的典范、是所有ADC藥物立志復(fù)制的成功。

DAISY的結(jié)果可以有不同解讀。一是這個(gè)試驗(yàn)HER2測(cè)量方法（IHC）不夠靈敏，無(wú)HER2表達(dá)只是低表達(dá)腫瘤未被檢測(cè)出來(lái)。即使這是主要原因也難以解釋Enhertu的治療窗口，因?yàn)槎鄶?shù)正常上皮細(xì)胞也表達(dá)HER2。第二個(gè)原因可能就是藥物本身就有相當(dāng)不錯(cuò)療效和窗口，當(dāng)然具體是Dxd還是哪個(gè)攜帶部分鏈接子的衍生物是關(guān)鍵活性物質(zhì)還有待研究。Enhertu用的是可切斷鏈接子，所以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可釋放活性物質(zhì)。殺傷被HER2抗體擊中的腫瘤細(xì)胞后還可以繼續(xù)造成所謂旁觀者殺傷被認(rèn)為是其武功如此了得的原因，但如果在HER2陰性患者也有顯著療效那可能說(shuō)明不需要HER2介導(dǎo)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞也可以釋放某些活性藥物、ADC只是個(gè)跑龍?zhí)椎呐浣恰?/p>

當(dāng)然療效不問(wèn)出處，即使Enhertu用了旁門(mén)功夫患者也不會(huì)介意。另外HER2高表達(dá)組確實(shí)受益更多，ADC還是提供了部分價(jià)值。但這給ADC技術(shù)提了個(gè)醒，僅憑抗體攜帶彈頭進(jìn)入腫瘤可能還不夠、藥物本身也要有相當(dāng)療效和窗口。這年頭誰(shuí)也靠不住，完全依賴(lài)ADC平臺(tái)隨便找個(gè)細(xì)胞毒或同一細(xì)胞毒改動(dòng)鏈接子都可能錯(cuò)過(guò)優(yōu)質(zhì)彈頭。多數(shù)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（Dxd靶點(diǎn)）治療窗口有限、臨床前模型也未必能把少數(shù)有窗口的衍生物可靠篩選出來(lái)，Enhertu可能是個(gè)臨床階段才篩選出來(lái)的高手。如果是這樣那么期望ADC藥物能大規(guī)模重復(fù)Enhertu奇跡是不現(xiàn)實(shí)的，中位回歸原則會(huì)成為走向平庸的巨大吸引力。

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