圖窮匕首見(jiàn)：賽諾菲12.5億美元收購(gòu)Amunix抗體屏蔽技術(shù)

2021年12月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天賽諾菲宣布將以10億美元首付、2.25億潛在里程金收購(gòu)Amunix的抗體屏蔽技術(shù)平臺(tái)包括Pro-XTENTM, XPAT?, 和XPACTM 的使用權(quán)。Amunix主要開(kāi)發(fā)T細(xì)胞激活雙抗和細(xì)胞因子藥物，包括靶向Her2, PSMA, EGFR 和Trop2的T細(xì)胞激活雙抗和一個(gè)IL-2 項(xiàng)目。技術(shù)平臺(tái)是用一個(gè)鏈接一段屏蔽抗體藥物的可酶切多肽、隱藏這些對(duì)正常組織很危險(xiǎn)的藥物，同時(shí)還可以延長(zhǎng)抗體半衰期。雖然賽諾菲此前116億美元收購(gòu)的血友病廠家Bioverativ也是用Amunix的Pro-XTEN技術(shù)，但多數(shù)這些技術(shù)還在臨床前階段。賽諾菲這個(gè)價(jià)格比開(kāi)發(fā)類(lèi)似技術(shù)的廠家Harpoon、Janux、Xilio等估值高很多。

【藥源解析】：這些技術(shù)是用一個(gè)可酶切鏈接把一段屏蔽抗體藥物的多肽加到抗體藥物上，這樣在酶切之前抗體藥物處于失活狀態(tài)、以免誤傷無(wú)辜。只有到了目標(biāo)組織遇到能切斷鏈接的酶才會(huì)除去屏蔽，圖窮匕首見(jiàn)。這也是生物體蛋白調(diào)控的一個(gè)常用機(jī)制，很多酶在正常生理狀態(tài)下無(wú)活性，只有需要時(shí)才被激活、其中一個(gè)機(jī)制就是用一個(gè)可切斷蛋白域屏蔽活性位點(diǎn)。這個(gè)策略也與藥物化學(xué)中的前藥設(shè)計(jì)有相似之處，前藥根據(jù)定義本身沒(méi)有活性、只有代謝激活才有活性。雖然小分子前藥主要是為了改善藥代性質(zhì)，但也有利用腫瘤組織中特異酶如MMP激活的前藥設(shè)計(jì)。

細(xì)胞因子、CD3 engager都是非常高效的免疫療法，但因?yàn)檫x擇性不足所以治療窗口有限。IL2是個(gè)已經(jīng)上市的藥物，但毒性很大、雖然救了一些腫瘤患者但也沒(méi)少傷害患者。前幾年另一類(lèi)前藥、PEG修飾IL2曾經(jīng)名噪一時(shí)，NKTR214的1/3權(quán)益被施貴寶以36億美元收購(gòu)。現(xiàn)在雙抗產(chǎn)品線(xiàn)中一類(lèi)最主要的藥物就是CD3與靶向各種腫瘤特異抗原抗體的雙特異抗體，但真正的腫瘤特異抗原很少見(jiàn)、CD3激活T細(xì)胞也因?yàn)槿鄙賂CR的參與所以選擇性較差。加上這類(lèi)藥物在臨床前模型毒性被掩埋、療效被夸大，所以晚期臨床成功的并不多。

腫瘤組織因?yàn)樯罘绞脚c正常組織有區(qū)別，所以有些酶和化學(xué)物質(zhì)的活性和含量比正常組織高，利用這些區(qū)分設(shè)計(jì)靶向腫瘤組織藥物一直是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)前沿。蛋白酶顯然是個(gè)明顯的選擇，因?yàn)槎嚯目梢员容^容易在基因水平加到抗體藥物中、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)都比較容易。腫瘤組織也有一些化學(xué)物質(zhì)與正常組織不同，比如過(guò)氧化氫水平高、酸性高。有機(jī)硼因?yàn)槿菀妆谎趸呀馑砸灿欣媚[瘤高氧化性的硼代前藥，腫瘤組織的高酸性也可以用來(lái)激活酸敏感基團(tuán)，納米遞送技術(shù)的所謂EPR效應(yīng)則是利用腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)的特殊性。但是到目前為止真正通過(guò)前藥/屏蔽技術(shù)顯著改善靶向性的藥物還是非常有限，這還是一個(gè)探索階段的前沿。

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