FDA批準(zhǔn)Paxlovid

2021年12月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA通過緊急使用通道批準(zhǔn)了輝瑞的口服小分子抗新冠病毒藥物Paxlovid用于12歲以上、體重88磅以上輕度新冠患者的治療。患者需要在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)開始使用，一個(gè)療程為5天，共30片。在一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)人群新冠感染臨床試驗(yàn)中，Paxlovid比安慰劑降低89%的住院風(fēng)險(xiǎn)，安慰劑組死亡率約為1%而用藥組為0。在低風(fēng)險(xiǎn)人群的試驗(yàn)結(jié)果尚未披露。專家估計(jì)這個(gè)產(chǎn)品明年的銷售可達(dá)240億美元。

【藥源解析】：Paxlovid是首款FDA批準(zhǔn)的口服抗新冠病毒藥物、另一個(gè)小分子藥物瑞德西韋是注射藥物。口服藥物對(duì)于控制新冠這樣大規(guī)模感染非常重要，抗體藥物雖然也療效非常好，但因?yàn)樾枰o脈滴注所以在醫(yī)療資源高度緊張的大規(guī)模傳染病控制中不太實(shí)用，美國(guó)的新冠抗體藥物使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到控制疾病所需要的水平、醫(yī)護(hù)人員實(shí)在沒有精力了。另外抗體與疫苗同源，普遍接種疫苗后病毒變異也經(jīng)常同時(shí)逃避了抗體的打擊，最近的Omicron毒株就令幾個(gè)上市抗體失去大部分中和能力。而口服抗病毒藥物基本都是靶向病毒復(fù)制的酶，與表面S蛋白關(guān)系不大、所以是從另一個(gè)維度打擊病毒。

Paxlovid是一個(gè)新冠病毒主要蛋白酶3CL抑制劑和一個(gè)老藥利托那韋的組合。如昨天的蛋白屏蔽技術(shù)所講，新冠病毒表達(dá)的蛋白需要3CL加工后才能成為有復(fù)制活性的功能蛋白，如果這一步被抑制則無法復(fù)制。這個(gè)3CL抑制劑是在此前非典病毒抑制劑的基礎(chǔ)上開發(fā)，去年3月才開始構(gòu)效關(guān)系研究、不到兩年就上市使用，創(chuàng)下抗病毒藥物開發(fā)的新紀(jì)錄。新冠疫苗、抗體藥物、口服藥物的開發(fā)速度無不創(chuàng)歷史記錄，而且比原紀(jì)錄都有大幅度提高。這些成就如同博爾特9.58秒和FloJo 10.49秒的百米記錄，短時(shí)間內(nèi)很難被超越。

利托那韋最早作為一個(gè)HIV病毒蛋白酶抑制劑開發(fā)，但現(xiàn)在更經(jīng)常是利用它抑制肝P450的活性來降低主藥的清除率。Paxlovid雖然站在非典病毒藥物研發(fā)的肩膀上，但把上市時(shí)間從平均的15年降到2年還是需要做出一些妥協(xié)的。Paxlovid的蛋白酶抑制劑因?yàn)橹苄院芨摺⒂质且粋€(gè)三肽，所以清除率較高、半衰期只有半小時(shí)左右。這樣的藥物需要每天服用很多次才能保證足夠的藥物暴露，患者使用很不方便、也會(huì)影響依從性。如果患者在病毒清除前因?yàn)槭褂貌环奖闵米酝Ｋ巹t會(huì)增加變異幾率，令這類藥物失去活性。加入利托那韋把蛋白酶抑制劑半衰期提高到實(shí)用的水平，當(dāng)然代價(jià)是服用其它通過Cyp清除藥物的患者使用Paxlovid受到限制。這是高速上市的成本之一，也是good enough的藝術(shù)。

新冠病毒目前只受到疫苗和抗體藥物的圍攻，Omircon是病毒目前使出的最有創(chuàng)造力一招、S蛋白氨基酸大換血突變30幾個(gè)仍保持感染能力。現(xiàn)在新冠將面臨一輪新的考驗(yàn)，希望蛋白酶對(duì)序列的要求比S蛋白更高，畢竟蛋白酶除了與配體結(jié)合還是需要有水解功能的。但是根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)病毒通常還是有一定變通空間的，對(duì)Paxlovid產(chǎn)生一定耐藥的新毒株大概率會(huì)出現(xiàn)。幸運(yùn)的是另一個(gè)機(jī)理完全不同的口服藥、默沙東的molnupiravir近期也有望上市，雖然這個(gè)藥物療效差很多、也有基因毒性風(fēng)險(xiǎn)但畢竟提供一個(gè)應(yīng)對(duì)新毒株的治療選擇。

輝瑞疫苗已經(jīng)賺了一大筆，明年P(guān)axlovid又會(huì)有240億的入賬。看看這個(gè)基因里帶有購(gòu)物狂的宇宙第一藥廠明年收購(gòu)誰吧。

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