順勢而為：藥源回顧2021

2021年12月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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2021年FDA批準(zhǔn)50 款新藥，繼續(xù)保持遠(yuǎn)高于歷史平均水平的產(chǎn)出。但這樣高產(chǎn)出并未打消投資者對生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的悲觀情緒，今年生物技術(shù)指數(shù)XBI下滑20%、雖然道瓊斯上揚(yáng)20%。年度最成功藥物都與新冠這個(gè)惹了大禍的毛頭小子有關(guān)，盡管新冠給全世界帶來巨大災(zāi)難但從生物學(xué)角度看這個(gè)病毒相對簡單，無論疫苗、抗體藥物、還是小分子抗病毒藥物都以創(chuàng)紀(jì)錄速度上市，這說明新冠尚未修煉成精、在人類高新技術(shù)圍攻下節(jié)節(jié)敗退。與新冠形成鮮明對照的是那些在大風(fēng)大浪中生存下來的傳統(tǒng)疾病、如晚期腫瘤和阿爾茨海默癥等，制藥業(yè)面對這些老奸巨猾的老江湖仍然顯得力不從心。

全面迎擊新冠的輝瑞是今年最大贏家。不僅疫苗已經(jīng)賺的盆滿缽滿，還以創(chuàng)紀(jì)錄速度上市了首款口服高效抗新冠病毒藥物Paxlovid、預(yù)計(jì)明年會有數(shù)百億的新冠收入。歷史上輝瑞以大手筆收購聞名，雖然號稱要改變消費(fèi)習(xí)慣但如今手上有大量現(xiàn)金估計(jì)明年會有較大并購舉動。堅(jiān)持圍攻中樞推行疾病這個(gè)百毒不侵傳統(tǒng)頑疾的百健則相反，在一系列高風(fēng)險(xiǎn)疾病的臨床試驗(yàn)敗下陣來。雖然成功上市了粉狀蛋白抗體Aduhelm，但惹來朝野一片質(zhì)疑聲、成為史上最差launch之一。BIIB市值直線下滑，昨天還傳出要被生物類似藥客戶三星收購的謠言。順勢而為、趨利避害，識時(shí)務(wù)者為俊杰。

新冠畢竟是個(gè)突發(fā)事件、而非平衡狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)性難題，多數(shù)藥廠和生物技術(shù)公司還是要解決新冠之后會長期存在的傳統(tǒng)疾病。生命是高度有序的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，從DNA到RNA到蛋白到各種代謝物的異常都可能導(dǎo)致有序程度的下降或有序時(shí)間的縮短、是為疾病。而現(xiàn)在的生物技術(shù)可以在生命信息鏈每個(gè)水平來糾正疾病的發(fā)生，從基因療法、基因編輯到RNAi到蛋白抑制劑和降解劑到荷爾蒙療法現(xiàn)在都有相當(dāng)成熟的技術(shù)支持。遺憾的是這些技術(shù)也都還有自己的短板，如核酸藥物的遞送問題、蛋白抑制劑的選擇性問題等。而目前還是未滿足醫(yī)療需求的疾病也都是過五關(guān)斬六將的頑疾，并非等閑之輩。一寸山河一寸血，任何一點(diǎn)進(jìn)展都非常困難。

今年基因療法頻頻遭遇路障， DMD基因療法SRP9001對照試驗(yàn)中被安慰劑逼平，而BMN307 和AT132分別因?yàn)橹掳╋L(fēng)險(xiǎn)和肝毒性而被FDA叫停、VEGF基因療法ADVM-022則造成患者用藥眼失明。但基因編輯技術(shù)開始暫露頭角，CRISPR改造異體CAR-T療法顯示一定早期療效、Intellia憑借6位ATTR患者的生物標(biāo)記數(shù)據(jù)引來一片尖叫聲。 RNA技術(shù)逐漸進(jìn)入主流，半年給藥一次的降血脂RNAi藥物L(fēng)eqvio終于上市。Dicerana被諾和諾德高價(jià)收購，很多人預(yù)測最后的貴族Alnylam很快會落入諾華囊中。ASO大佬與AZN達(dá)成數(shù)十億美元合作，ALS藥物Tofersen雖然失敗但在這個(gè)我們所知甚少的頑疾還是顯示一些罕見的療效信號。Flagship經(jīng)過幾年孵化推出首家tRNA平臺公司Alltrna。

抗體衍生物技術(shù)也開始迎接大考。PD-L1/TGFb雙功能抗體藥物M7824連續(xù)失敗令這個(gè)雙抗技術(shù)代言人暗淡離場，F(xiàn)c改造HER2抗體Margenza在一個(gè)三期臨床試驗(yàn)中被一代HER2抗體赫賽汀逼平。明星ADC藥物Enhertu在HER2陰性乳腺癌患者也產(chǎn)生較好響應(yīng)率，說明ADC仍有組合藥物成分、彈頭單方活性也是重要療效來源。這些案例說明藥物離理性設(shè)計(jì)還有距離。

與此相呼應(yīng)的是高質(zhì)量理性設(shè)計(jì)的NGF抗體和HIF-PH抑制劑都在終點(diǎn)線前跌倒。KRAS抑制劑仍然吸引大批廠家的追逐，但這類藥物仍受成藥性限制，只有部分亞型可成藥、應(yīng)答時(shí)間也并非最理想。缺少單方療法的TIGIT依然被寄予厚望，多個(gè)資產(chǎn)被大藥廠高價(jià)收購。跟蹤臨床偶然發(fā)現(xiàn)雖然規(guī)避了臨床前到臨床的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)但也并非一帆風(fēng)順，牙齦蛋白酶抑制劑在阿爾茨海默癥、IL-1 beta抗體canakinumab與多西他賽聯(lián)用在晚期肺癌的臨床先后失敗。

基于NK細(xì)胞的新療法是今年的一個(gè)主要突破之一。從Fate的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)改造NK細(xì)胞療法CAR-NK療法到AFMD的NK細(xì)胞engager（ICE）和臍帶血NK細(xì)胞都在早期臨床顯示較大潛力。免疫療法終于迎來新的突破，Lag3抗體成為第三個(gè)在晚期臨床顯示療效的新型檢查點(diǎn)抑制劑。今年第一個(gè)瘧疾疫苗終于正式上市，SGLT2抑制劑恩格列凈和超小分子Esbriel今年先后在HFpEF這個(gè)心血管疾病最大未滿足醫(yī)療需求臨床試驗(yàn)中顯示療效。

國內(nèi)今年CDE出臺腫瘤藥物評價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)、增加了腫瘤藥物上市難度，但腫瘤仍是一個(gè)遠(yuǎn)未解決的健康難題、創(chuàng)新空間巨大，提高標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)該成為退縮的理由。當(dāng)然二級市場整個(gè)生物技術(shù)板塊都表現(xiàn)乏力，迫使全體制藥界思考未來的生存模式。社會剩余財(cái)富在增加、人口在老齡化，社會對真正好藥的需求是剛需。中國制藥業(yè)需要模仿成功的新藥發(fā)現(xiàn)模式而不僅僅是成功產(chǎn)品，一個(gè)真正創(chuàng)新的時(shí)代已經(jīng)悄悄來臨。年輕的中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要相信“our finest day, is yet unknown”。

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