藥源展望2022年及十大預(yù)測(cè)

2022年1月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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2021年是生物制藥相對(duì)慘淡的一年，除了新冠之外改變標(biāo)準(zhǔn)療法的重要進(jìn)展有限。雖然新藥研發(fā)在微觀層面以不可預(yù)測(cè)聞名，但在宏觀層面因?yàn)槿说谋拘噪y移、支持新藥創(chuàng)新的強(qiáng)大動(dòng)力相對(duì)穩(wěn)定所以還是有規(guī)律可循。新藥開發(fā)主戰(zhàn)場(chǎng)你唱吧來(lái)我登場(chǎng)，一旦某個(gè)黑天鵝如PD-1藥物出現(xiàn)自然會(huì)吸引很多廠家去重復(fù)這些難以復(fù)制的成功，失望在中位回歸強(qiáng)大引力下不可避免。而當(dāng)粉狀蛋白這樣無(wú)底洞機(jī)理終于失去新引力后也會(huì)解放生產(chǎn)力到更多樣、更具前景的新機(jī)理探索中，增加下一輪極端個(gè)例出現(xiàn)的機(jī)會(huì)。

新藥發(fā)現(xiàn)的周期波動(dòng)并非空中樓閣，健康是剛需、真正解決未滿足醫(yī)療需求的新藥總是需要的。資本和技術(shù)支持也比歷史上任何時(shí)候都更強(qiáng)力，現(xiàn)在剩余財(cái)富前所未有、從DNA到蛋白代謝產(chǎn)物的生命全程都可以用藥物調(diào)控。所以盡管傳統(tǒng)技術(shù)可及的低懸果實(shí)越來(lái)越少，但新藥創(chuàng)新無(wú)論推力和吸引力都前所未有。如某位哲人所說(shuō)“If you watch close, history does nothing but repeat itself”，這也令預(yù)測(cè)生物制藥有了一定根據(jù)。閑話少說(shuō)，這是2022年10個(gè)主要預(yù)測(cè)：

1. 阿爾茨海默新機(jī)理藥物出現(xiàn)突破性進(jìn)展。
Aduhelm被歐洲、日本藥監(jiān)否決，在美國(guó)銷售慘淡或許終于能說(shuō)服廠家放棄粉狀蛋白假說(shuō)。因?yàn)槠渌僬f(shuō)包括Tau都沒(méi)有粉狀蛋白假說(shuō)這樣統(tǒng)治地位、難以取而代之吸引大部分資本，所以AD將出現(xiàn)諸侯爭(zhēng)霸局面。更多新機(jī)理將會(huì)獲得上場(chǎng)機(jī)會(huì)，增加意外突破出現(xiàn)可能性。

2. 輝瑞有一次超過(guò)500億美元的收購(gòu)。
無(wú)論公開怎么說(shuō)，但輝瑞對(duì)并購(gòu)是有情結(jié)的。新冠疫苗和Paxlvoid的巨額收入加上多個(gè)產(chǎn)品未來(lái)幾年內(nèi)面臨專利到期威脅會(huì)促使輝瑞收購(gòu)一個(gè)較大型藥廠，而這些藥廠在2021年惡劣環(huán)境下市值縮水不少也增加了吸引力。如福泰、再生元都有可能。

3. TIGIT 抗體三期臨床數(shù)據(jù)不佳
羅氏的tiragolumab今年將有3-4個(gè)臨床試驗(yàn)會(huì)有數(shù)據(jù)出爐，但PD-L1高表達(dá)一線肺癌的三期臨床SKYSCRAPER01最為關(guān)鍵。如果這個(gè)臨床失敗tiragolumab在PD-L1低表達(dá)人群和其它適應(yīng)癥前景會(huì)變得非常暗淡，即使成功因?yàn)閷?duì)照為T藥、而非SOC所以除非HR非常顯著也不一定能馬上稱王稱霸。Tiragolumab無(wú)單方活性、與T藥組合還得靠PD-L1高表達(dá)人群拉動(dòng)療效，對(duì)照組表現(xiàn)不佳可能是表觀療效不錯(cuò)的原因。類似的PD-1曾敏新機(jī)理TGFb雙抗M7824雖然應(yīng)答率很高但最后對(duì)照試驗(yàn)中被逼平，加上IO新機(jī)理本來(lái)就成功率較低令TIGIT出線機(jī)會(huì)渺茫。

4. 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤出現(xiàn)突破
免疫殺傷細(xì)胞是最冷的殺手、一旦有了正確引導(dǎo)會(huì)威力無(wú)窮。CAR-T在血液腫瘤成功的巨大新引力會(huì)吸引各種技術(shù)前赴后繼，TCR 、NK、gama-delta-T其中一個(gè)今年可能撕開實(shí)體瘤防線。

5. 非肝RNAi療法顯示早期療效
RNAi已經(jīng)在肝靶向疾病治療中成為一路不可忽視的力量，無(wú)論先驅(qū)企業(yè)還是整個(gè)制藥界都有極大動(dòng)力把這個(gè)強(qiáng)大療發(fā)推廣到肝外靶點(diǎn)。現(xiàn)在的偶聯(lián)靶向遞送技術(shù)已經(jīng)令眼、肺組織的相對(duì)選擇性遞送成為可能。

6. 基因療法、基因編輯繼續(xù)強(qiáng)勁勢(shì)頭
盡管去年基因療法遭遇多處路障，但一針治愈仍然是疾病治療的終極愿景。即便手術(shù)這樣大傷元?dú)獾寞煼ㄒ驗(yàn)橹委煏r(shí)間短、療效持久還是很多疾病的首選療法，基因療法、基因編輯類似化學(xué)手術(shù)。另外cool factor也不可忽視，科學(xué)家也是人、這種類似科幻的神奇技術(shù)即使應(yīng)用場(chǎng)景有限也會(huì)吸引很多創(chuàng)業(yè)者和投資人。

7. AI號(hào)稱發(fā)現(xiàn)新藥
新藥發(fā)現(xiàn)與帶領(lǐng)球隊(duì)贏得超級(jí)碗類似，就是Vince Lombardi也難以設(shè)計(jì)一個(gè)AI系統(tǒng)重復(fù)他的成績(jī)。但也和贏得超級(jí)碗類似新藥發(fā)現(xiàn)很多時(shí)候分不清是什么因素導(dǎo)致成功，所以如果你想把有AI參與項(xiàng)目的成功說(shuō)成是AI的主要功勞外人也很難有什么理由質(zhì)疑。

8. ADC、mRNA在新適應(yīng)癥面臨爬坡
Enhertu、新冠mRNA疫苗更可能是各自領(lǐng)域的黑天鵝事件，而非這些技術(shù)的平均水平。Enhertu在HER2陰性乳腺癌的較高響應(yīng)率和mRNA流感疫苗的相對(duì)平庸數(shù)據(jù)說(shuō)明者兩個(gè)產(chǎn)品的成功后面還有其它無(wú)名英雄的默默支持，僅僅根據(jù)第一原理設(shè)計(jì)還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

9. 常見(jiàn)大眾病重新受到重視
新冠藥物和疫苗的成功提醒制藥業(yè)體量還是藥品成功的一個(gè)關(guān)鍵因素。專科病尤其是腫瘤和罕見(jiàn)病過(guò)去十幾年也獲得了足夠支持、現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)一些厭戰(zhàn)情緒。而常見(jiàn)大眾病如代謝病、中樞神經(jīng)疾病、心腦血管疾病還有大量未滿足醫(yī)療需求，所以廠家會(huì)重新計(jì)算。

10. 新冠燃料耗盡、變成普通感冒。
作為一位藥物化學(xué)工作者我知道任何結(jié)構(gòu)類型實(shí)現(xiàn)某種功能的分子改造都是有極限的，病毒變異本質(zhì)上是分子結(jié)構(gòu)改造、可生存的變異也是有限的。SARS-CoV2已經(jīng)感染3億人，在人作為宿主的變異機(jī)會(huì)超過(guò)其它任何病毒、現(xiàn)在已經(jīng)黔驢技窮。加上易感人群也在迅速減少、新療法的不斷出現(xiàn)都令新冠傳播和復(fù)制更加困難，出現(xiàn)更具傳染性毒株的可能性越來(lái)越小。