Aligos乙肝藥物失敗、暴跌67%

2022年1月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天美國(guó)生物技術(shù)公司Aligos宣布將終止其主打產(chǎn)品、降乙肝表面抗原（HBsAg）核酸藥物ALG-010133的臨床開(kāi)發(fā)。這個(gè)決定是根據(jù)這個(gè)產(chǎn)品在一個(gè)叫做ALG-010133-101的一期臨床結(jié)果，在預(yù)期有效劑量400毫克（肝暴露水平為EC90的3倍）幾乎沒(méi)有降HBsAg活性。據(jù)預(yù)測(cè)在最高可行劑量600毫克能降低90%（1 log）HBsAg的可能性也很低。ALGS雖然號(hào)稱(chēng)還有幾個(gè)其它機(jī)理藥物如ASO、siRNA、CAM I、CAM-2 、和PD-L1抑制劑，但ALG-010133是其支柱產(chǎn)品。自昨天公布這個(gè)不幸消息后ALGS已經(jīng)暴跌近70%。

【藥源解析】：Aligos是由強(qiáng)生的幾個(gè)抗病毒領(lǐng)域高管于2018年成立的公司，此前完成1億美元A輪、1.25億美元B輪、和IPO 1.5億美元的融資。CEO Lawrence Blatt為首的這幾個(gè)人以前是Intermune的主要成員，把一個(gè)結(jié)構(gòu)超級(jí)簡(jiǎn)單的吡非尼酮打造成第一個(gè)上市的IPF藥物、以83億美元賣(mài)給羅氏。后來(lái)他們成立了Alios開(kāi)發(fā)RSV藥物，這個(gè)公司2014年也被楊森收購(gòu)。ALG-010133是日本一個(gè)企業(yè)發(fā)現(xiàn)，曾有傳言楊森也關(guān)注過(guò)這類(lèi)產(chǎn)品、但2018年以37億了收購(gòu)了箭頭的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品RNAi，當(dāng)時(shí)作為楊森抗病毒總監(jiān)的Blatt不久退出楊森成立了Aligos。

Aligos的核心資產(chǎn)是乙肝組合療法，但也有NASH、HCC等其它肝病產(chǎn)品。ALG-010133是一個(gè)抑制病毒S抗原轉(zhuǎn)運(yùn)的寡核苷酸聚合物（STOP），實(shí)際是加拿大公司Replicor的核酸聚合物（NAP）REP2165的類(lèi)似物。這類(lèi)藥物是多聚A：C通過(guò)硫代磷酸鏈接，鏈長(zhǎng)40個(gè)堿基左右。這類(lèi)核酸藥物與另一類(lèi)很有前景的乙肝藥物RNAi不同，并非與乙肝mRNA結(jié)合。STOP/NAP目前機(jī)理未知、現(xiàn)在的說(shuō)法是抑制HBsAg的組裝和釋放，但作為核酸藥物激活天然免疫系統(tǒng)可能也是重要機(jī)制之一。

Replicor是這個(gè)領(lǐng)域的開(kāi)拓者，他們的幾個(gè)藥物在多個(gè)早期臨床顯示超強(qiáng)的降HBsAg能力。兩年前在一個(gè)40人的二期臨床中，與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用24周有50%、48周有65%患者HBsAG下降到檢測(cè)線一下（功能性治愈），而對(duì)照組周無(wú)人達(dá)到這個(gè)療效。24周開(kāi)始對(duì)照組也使用NAP、結(jié)果48周后55%達(dá)到功能性治愈。這個(gè)療效不僅遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)療法，甚至顯著好于被寄予厚望的RNAi和ASO。不過(guò)這類(lèi)藥物除了HBsAg幾乎不改善任何其它治療指標(biāo)，單方對(duì)乙肝DNA、RNA、Dane顆粒水平都沒(méi)影響。另外這類(lèi)藥物機(jī)理不清楚一直是個(gè)軟肋，這可能是Replicor成立多年尚未被大藥廠收購(gòu)的原因。

盡管Replicor的產(chǎn)品已經(jīng)顯示超強(qiáng)HBsAg能力，ALG-010133僅僅是對(duì)堿基進(jìn)行了一些化學(xué)修飾、序列與Relicor產(chǎn)品幾乎完全一樣，但臨床結(jié)果完全不同，因?yàn)闄C(jī)理不清楚導(dǎo)致優(yōu)化方向不準(zhǔn)確是個(gè)重要原因。雖然如果一個(gè)藥物真正安全有效沒(méi)人關(guān)心機(jī)理問(wèn)題，但機(jī)理不清對(duì)廠家來(lái)說(shuō)是個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)于原創(chuàng)廠家早期看到的療效可能是物種特異或?qū)嶒?yàn)條件下的噪音，對(duì)于跟蹤廠家則無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)與原研產(chǎn)品的差異化程度。假如激活TLR是Replicor產(chǎn)品的療效來(lái)源你優(yōu)化抑制HBsAg組裝就可能在臨床試驗(yàn)中差很多。

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