美國(guó)腫瘤大數(shù)據(jù)對(duì)新藥研發(fā)的啟示

2022年1月14日 | Filed under: 文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

streetlight-effect

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）一年一度的美國(guó)腫瘤大數(shù)據(jù)今天公布。根據(jù)截至2018年的發(fā)病率數(shù)據(jù)和截至2019年的死亡率數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，美國(guó)2022年將有近200萬(wàn)新增腫瘤患者、約60萬(wàn)人死于腫瘤。其中死于頭號(hào)殺手肺癌的患者將是第二殺手CRC的2.5倍，超過(guò)乳腺癌、前列腺癌、和胰腺癌死亡人數(shù)總和。吸煙是肺癌頭號(hào)風(fēng)險(xiǎn)因素，在非吸煙人群肺癌死亡率僅排第八。最近有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的2019年美國(guó)癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)比1991年的高峰期下降32%，主要是因戒煙減少的肺癌以及乳腺癌、CRC手術(shù)后維持療法的貢獻(xiàn)。

腫瘤是僅次于心血管疾病的第二健康殺手，隨著人口老齡化癌癥的發(fā)生率會(huì)繼續(xù)增加。腫瘤藥物開發(fā)因此也是制藥界和基礎(chǔ)研究的主要投資方向，但是從今天公布的數(shù)據(jù)看腫瘤藥物對(duì)患者生存期的改善還是比較有限。該文圖2比較了過(guò)去46年腫瘤發(fā)生率和死亡率的變化（下圖），雖然每10萬(wàn)人死亡率在緩慢下降，但與癌癥患者人數(shù)比變化不大、二者幾乎平行。當(dāng)然個(gè)別腫瘤的治療對(duì)患者生存改善很多，如格力維把CML變成了慢性病。最近免疫療法在肺癌和惡黑也顯著延長(zhǎng)了患者壽命，乳腺癌治療進(jìn)展也穩(wěn)建而顯著。

癌癥患者人數(shù)與診斷技術(shù)有關(guān)，有的技術(shù)可能過(guò)度檢出如前列腺癌PSA的使用、所以僅僅拿腫瘤死亡人數(shù)與發(fā)病人數(shù)比不能準(zhǔn)確反映治療技術(shù)的進(jìn)展。肥胖、吸煙、年齡等因素同時(shí)影響發(fā)病率和死亡率，所以僅看每10萬(wàn)人口癌癥死亡率也不能準(zhǔn)確判斷治療技術(shù)對(duì)腫瘤生存的貢獻(xiàn)。比如過(guò)去30年肺癌和CRC這兩個(gè)最致死腫瘤發(fā)病率都在下降，即使沒有新藥上市每10萬(wàn)人口的癌癥死亡率也會(huì)下降。如果除去這個(gè)因素，圖2的死亡曲線會(huì)更平、這也在細(xì)分癌種圖7中有所體現(xiàn)（見原文）。這意味著現(xiàn)在的腫瘤藥物對(duì)多數(shù)腫瘤尚不能顯著改善生存率。

有人問(wèn)了那么多抗癌藥物不都是擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法才上市的嗎？事實(shí)上很多腫瘤藥物是根據(jù)應(yīng)答率、PFS等間接指標(biāo)改善上市的，2014年的一個(gè)統(tǒng)計(jì)是75%的抗癌新藥沒有OS數(shù)據(jù)。即使臨床試驗(yàn)中顯示了OS優(yōu)勢(shì)，外推到真實(shí)世界也可能療效縮水。比如很多藥物耐受性較差，臨床試驗(yàn)患者與真實(shí)世界患者特征分布差距較大、比如缺少老年患者，那么上市后多數(shù)患者（老年人是腫瘤告發(fā)人群）沒法用、也就無(wú)法顯著改善總體生存。

因?yàn)橥砥谵D(zhuǎn)移腫瘤對(duì)藥物安全性要求較低、開發(fā)也快速，所以是制藥業(yè)最關(guān)注的市場(chǎng)。早期局部腫瘤治療雖然理論上應(yīng)該更簡(jiǎn)單、也可能更大幅度改進(jìn)生存，但因?yàn)樾枰獙?duì)現(xiàn)有的新藥發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整所以形成阻力，另外早期腫瘤藥物臨床開發(fā)時(shí)間更長(zhǎng)也令廠家退避三舍。不僅早期腫瘤治療可能更容易，根據(jù)該文圖7的數(shù)據(jù)絕大多數(shù)腫瘤患者為局部、區(qū)域疾病，所以患者群也最大。到目前為止對(duì)腫瘤死亡率影響最深遠(yuǎn)的是戒煙、某些早期診斷技術(shù)、預(yù)防性疫苗如HPV、和輔助治療這些相對(duì)早期干預(yù)措施，根據(jù)同樣邏輯順推治療在局部區(qū)域階段介入會(huì)比全身轉(zhuǎn)移階段更有效。腫瘤發(fā)生全身轉(zhuǎn)移要治愈非常困難，腫瘤藥物要顯著改善患者生存需要制藥業(yè)在戰(zhàn)略上進(jìn)行調(diào)整。事實(shí)證明從晚期末線逐步遷移的策略無(wú)法持續(xù)發(fā)現(xiàn)安全有效的早期抗癌藥物。