輝瑞復(fù)盤Paxlovid發(fā)明過程

2022年1月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天C&EN News發(fā)表一篇文章回顧輝瑞藥物化學(xué)家發(fā)明首款口服抗新冠藥物Paxlovid的發(fā)明過程。這個項(xiàng)目開始于去年三月，那時輝瑞和很多公司一樣多數(shù)員工開始在家工作。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Owen此前負(fù)責(zé)立項(xiàng)工作，老板讓他找個抗新冠病毒項(xiàng)目。很快靶點(diǎn)就鎖定在3CL（Mpro），一是新冠病毒蛋白有限、而蛋白酶在其病毒領(lǐng)域已有多次成功經(jīng)歷，二是輝瑞已有一個抑制非典病毒3CL的優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物PF-00835231。這個先導(dǎo)物雖然活性很好但需要注射，團(tuán)隊(duì)為了增加口服生物利用度把一個酰胺環(huán)化去掉一個氫鍵供體、為了增加化學(xué)穩(wěn)定性和放大生產(chǎn)把一個羥基酮換成氰基、最后把一個吲哚基團(tuán)用三氟乙酰胺替換最大化過膜能力。21個月后Paxlovid通過EUA進(jìn)入市場，成為控制奧米克絨的最后一道防線。

【藥源解析】：新冠病毒和很多病毒一樣是一個脂雙層包裹的一團(tuán)RNA，新冠RNA表達(dá)29個蛋白、各個身懷絕技組成一個破壞力極強(qiáng)的犯罪集團(tuán)。但很多新冠蛋白表達(dá)之初是鏈接在一起的、如同關(guān)在一輛軍車?yán)锏奶胤N兵，只有被3CL逐個切割后才能自由行動、抑制3CL活性新冠病毒則無法復(fù)制。3CL是一個蛋白酶，與特定序列的多肽結(jié)合、然后活性腔的一個半胱氨酸用親核性巰基水解瞄準(zhǔn)的酰胺鍵。一般蛋白酶除了與底物類似的多肽結(jié)合能力較強(qiáng)外對其它化合物親和力很差，所以蛋白酶抑制劑都是多肽類似物、這令水解穩(wěn)定性和過膜性成為主要優(yōu)化難題。因?yàn)檠褐幸灿懈鞣N蛋白酶、酯酶，而多肽的高極性令穿透細(xì)胞膜非常困難。設(shè)計沒有多肽特征的多肽類似物（所謂peptidomimetics）是藥物化學(xué)中一個歷史悠久的難題。

即使是多肽通常也要求分子量較大才能有足夠親和力，這就更降低了成藥性、因?yàn)榉肿恿吭酱笕芙庑院瓦^膜性都越差。為了減少對分子量的依賴有時化學(xué)家會利用巰基的親核化學(xué)反應(yīng)活性在分子中引入一個親電基團(tuán)、與之形成共價鍵。先導(dǎo)物5231用的是一個羥基酮，這個基團(tuán)會與巰基通過兩步反應(yīng)形成不可逆共價鍵、所以活性比Paxlovid的PF-07321332更好。1332的氰基也能與巰基形成共價鍵但是可逆的，所以活性較差。但羥基酮有幾個缺點(diǎn)，一是羥基極性較大、影響口服生物利用度，二是酮基令旁邊的手性中心更容易反轉(zhuǎn)、穩(wěn)定性差，三是大規(guī)模合成難度也較大。平衡利弊后輝瑞團(tuán)隊(duì)選擇了氰基。

10年、10億美元是新藥發(fā)現(xiàn)最廣為人知的數(shù)字，一般新藥發(fā)現(xiàn)需要很長時間。Paxlovid不到兩年上市一方面是因?yàn)橛蠸ARS研究的基礎(chǔ)、SARS與新冠病毒3CL配體結(jié)合腔序列完全一致，另一方面輝瑞也是全力出擊、顯示了大藥廠的制度優(yōu)越性。另外過去20年小分子藥物發(fā)現(xiàn)對成藥空間理解的加深也是一個重要原因，現(xiàn)在業(yè)界對如何提高溶解度、過膜性、代謝穩(wěn)定性已經(jīng)非常門清，結(jié)構(gòu)改造該去哪、不該去哪都很清楚，利托那韋增加cyp底物穩(wěn)定性也廣為人知。最后靶點(diǎn)選擇的清晰性也是非常重要的一個因素。大家常說千里馬常有而伯樂不常有，但如果象新冠病毒這樣只識別（或培育）能跑千里的馬還算是容易的。更多疾病藥物發(fā)現(xiàn)是讓你挑選會跳芭蕾的馬、讓你去珠峰頂上跳，這樣項(xiàng)目藥物設(shè)計可能并非最關(guān)鍵步驟、如何可靠評價候選藥物性質(zhì)才是決定成敗和研發(fā)效率的關(guān)鍵。這個有時間我們可以詳細(xì)討論一下。

原文鏈接：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral (acs.org)

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