FDA批準(zhǔn)首款TCR雙抗

2022年1月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Immunocore宣布其TCR雙抗療法Tebentafusp-tebn（商品名Kimmtrak）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性晚期葡萄膜黑色素瘤。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做IMCgp100-202 的三期臨床結(jié)果，Tebentafusp作為一線療法與研究者自選標(biāo)準(zhǔn)療法相比（82%選擇Keytruda、12%選擇Yervoy、6%選擇達(dá)卡巴嗪）降低49%死亡風(fēng)險(xiǎn)、無4級(jí)以上毒副作用。Tebentafusp此前獲得FDA突破性藥物地位，是FDA批準(zhǔn)的首款TCR雙抗、首款用于實(shí)體瘤的CD3 engager、也是首款治療晚期葡萄膜黑色素瘤的藥物，這個(gè)產(chǎn)品價(jià)格為43萬美元（用藥5個(gè)月）。

【藥源解析】：Tebentafusp通過FDA的即時(shí)腫瘤藥物評(píng)審（Real-Time Oncology Review，RTOR）通道批準(zhǔn)，此前K藥在NSCLC的正式批準(zhǔn)是這個(gè)通過這個(gè)通道上市的第一個(gè)藥物。Tebentafusp（曾叫IMCgp100）是一個(gè)TCR-scFv融合蛋白，TCR部分靶向gp100、scFv部分靶向T細(xì)胞表面的CD3受體。Immunocore的技術(shù)平臺(tái)叫ImmTAC，用于建造可靶向胞內(nèi)抗原的可溶性T細(xì)胞激活雙抗。Immunocore有個(gè)兄弟公司Adaptimmune在開發(fā)TCR細(xì)胞療法，主打產(chǎn)品lete-cel去年在晚期脂肉瘤產(chǎn)生20%應(yīng)答率。這兩個(gè)公司都與葛蘭素有過合作，但去年葛蘭素終止了靶向NYESO的雙抗NYESO-ImmTAC、似乎對(duì)TCR細(xì)胞療法更有興趣。

CD3 雙抗是最主流的一類雙抗，類似CAR-T療法、只是與T細(xì)胞的結(jié)合是可拆卸的。但目前為止上市的CD3雙抗藥物有限、都是用于血液腫瘤。多數(shù)CD3 雙抗另一端利用抗體靶向細(xì)胞表面抗原，而TCR可以靶向胞內(nèi)抗原、擴(kuò)大了選擇空間。但是無論胞內(nèi)胞外真正的腫瘤特異抗原都十分有限，這是限制這些技術(shù)的主要原因。另外直接把T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞拉到一起也不是最有效的激活T細(xì)胞手段，與演化選擇的APC激活T細(xì)胞比缺少精細(xì)的調(diào)控、產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也因此不夠?qū)I(yè)。加上實(shí)體瘤微環(huán)境本來就錯(cuò)綜復(fù)雜，所以TCR療法進(jìn)展比較緩慢。

T細(xì)胞是職業(yè)殺手，所以比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化學(xué)藥物殺傷手段要復(fù)雜很多。但是腫瘤作為一個(gè)與正常細(xì)胞有著盤根錯(cuò)節(jié)關(guān)系的恐怖組織完全靠強(qiáng)力殺傷也不是最佳辦法，即使是治療血液腫瘤這樣可以隨便開炮的CAR-T 療法在對(duì)照試驗(yàn)中OS收益也沒有體現(xiàn)早期臨床高應(yīng)答率所展示的潛力。比如去年ASH公布以EFS作為終點(diǎn)的三個(gè)CD19 CAR-T三期臨床有一個(gè)被標(biāo)準(zhǔn)療法逼平、另外兩個(gè)試驗(yàn)也有人質(zhì)疑設(shè)計(jì)存在瑕疵，EFS的定義可能也影響了試驗(yàn)結(jié)果。

腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞一樣在高壓下會(huì)快速產(chǎn)生適應(yīng)性變化、即使沒有及時(shí)積累足夠變異也可能產(chǎn)生耐藥。腫瘤和恐怖組織類似在遭到打擊后可能報(bào)復(fù)性增長(zhǎng)，據(jù)說ISIS遭到轟炸比他們自己的任何宣傳都能更有效地吸收新成員、腫瘤細(xì)胞死亡后也會(huì)釋放類似信號(hào)。所以腫瘤治療并非火力越大越好，而是要借鑒反恐和農(nóng)業(yè)控制蟲害的經(jīng)驗(yàn)、把腫瘤當(dāng)作系統(tǒng)中的系統(tǒng)對(duì)待。當(dāng)然這說起來容易做起來難，畢竟藥物優(yōu)化是在把系統(tǒng)分解到足夠具體的模型中進(jìn)行的，哲學(xué)思想不能當(dāng)飯吃。

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