鹽野義公布3CL抑制劑二期臨床結(jié)果、化學(xué)結(jié)構(gòu)

2022年2月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：上周鹽野義公布了其3CL抑制劑S-217622一個(gè)新冠二/三期臨床試驗(yàn)的二期臨床部分?jǐn)?shù)據(jù)和化學(xué)結(jié)構(gòu)。這個(gè)68人參與的試驗(yàn)中給藥5天后高低劑量組病毒陽(yáng)性比例分別比安慰劑組降低100%、54%，病毒載量也劑量相關(guān)降低（但目測(cè)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分）、而且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。S-217622化學(xué)結(jié)構(gòu)與輝瑞的PF-00835231完全不搭杠，沒(méi)有多肽特征、也不是共價(jià)配體。這個(gè)化合物雖然PK也一般但不需要利托那韋增加穩(wěn)定性，這可以降低藥物相互作用壓力。

【藥源解析】：這個(gè)藥物如果能在三期臨床達(dá)到Paxlovid的療效將會(huì)對(duì)抗擊新冠做出重要貢獻(xiàn)。一是這個(gè)藥物不需Cyp抑制劑利托那韋的幫助，所以對(duì)于很多使用其它藥物的患者來(lái)說(shuō)大大降低藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，而很多高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者正是那些需要服用多種慢性病藥物的基礎(chǔ)病患者。二是這兩個(gè)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同，令病毒變異對(duì)二者同時(shí)耐藥難度增加、增加了防疫深度。三是如果以后需要PROTAC這樣新技術(shù)應(yīng)對(duì)耐藥、兩個(gè)不同骨架提供了更多機(jī)會(huì)。最后，臨床試驗(yàn)中難以發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)嚴(yán)重副作用兩個(gè)藥物可能不同，上市后如果一個(gè)出現(xiàn)嚴(yán)重罕見(jiàn)副作用被迫撤市還有一個(gè)結(jié)構(gòu)完全不同的同類藥物可以保家衛(wèi)國(guó)。

PF-00835231以創(chuàng)紀(jì)錄速度上市一方面依靠輝瑞雄厚的研發(fā)實(shí)力和臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施，另一個(gè)方面非典藥物研發(fā)積累的經(jīng)驗(yàn)和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物也起了關(guān)鍵作用。同樣鹽野義這個(gè)藥物也是站在巨人肩膀之上，他們根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院分子探針項(xiàng)目找到的兩個(gè)3CL分子探針ML188和ML300與3CL的晶體結(jié)構(gòu)建立了一個(gè)藥效團(tuán)模型、然后根據(jù)結(jié)合腔三維結(jié)構(gòu)通過(guò)虛擬篩選去尋找骨骼清奇的潛在抑制劑。NIH分子探針是當(dāng)年NIH的一個(gè)5年項(xiàng)目，主要是為制藥界尚未關(guān)注的新靶點(diǎn)尋找足夠活性、足夠選擇性的所謂分子探針，以便學(xué)術(shù)界有一個(gè)工具化合物來(lái)研究這些新靶點(diǎn)的生物學(xué)功能。這個(gè)化合物如果能上市分子探針項(xiàng)目也算沒(méi)白費(fèi)勁，也說(shuō)明所謂curiosity driven研究確實(shí)需要支持、因?yàn)槟悴恢院竽膲K云彩有雨。

所謂藥效團(tuán)是指對(duì)某個(gè)蛋白有一定結(jié)合能力化合物所需要的結(jié)構(gòu)特征，如同招相聲學(xué)徒要求孩子們要能說(shuō)學(xué)逗唱。有這些結(jié)構(gòu)特征的化合物不一定有活性、更不一定象名字暗示的那樣會(huì)有療效，但如果藥效團(tuán)質(zhì)量比較高確實(shí)可以富集高活性化合物、鹽野義科學(xué)家通過(guò)這個(gè)技術(shù)找到一個(gè)活性在10微摩爾左右的苗頭化合物。這個(gè)活性雖然不算太差，但結(jié)構(gòu)與3CL天然底物沒(méi)有任何相似之處、也沒(méi)有多數(shù)蛋白酶依賴的共價(jià)結(jié)合彈頭，所以鹽野義敢于投入這個(gè)系列還是需要一定勇氣的。先導(dǎo)物活性是一方面、可優(yōu)化性也非常重要，如同少年隊(duì)選拔隊(duì)員不光看你基本功怎么樣、還要測(cè)其它指標(biāo)如骨齡預(yù)測(cè)你將來(lái)的潛力。即使活性真上去了也還會(huì)擔(dān)心是否是測(cè)試方法有問(wèn)題，否則為什么其它蛋白酶抑制劑被迫使用多肽共價(jià)化合物？

判斷化合物的PK可優(yōu)化性有一些依據(jù)、如RO5，但活性是否能優(yōu)化到藥物水平主要靠化學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)和偏見(jiàn)、比如要是有PAINS特征很多人會(huì)認(rèn)為朽木不可雕。但例外經(jīng)常出現(xiàn)、比如同梅西小時(shí)候因?yàn)橄忍烊毕莶⒉槐豢春茫芏嗌鲜兴幬锶绻豢唇Y(jié)構(gòu)也會(huì)被一些化學(xué)家拋棄。雖然因?yàn)橄葘?dǎo)物沒(méi)有多肽特征、沒(méi)有可形成共價(jià)鍵的基團(tuán)所以令活性優(yōu)化難度增加，但同時(shí)也令PK和安全性優(yōu)化難度下降。S-217622的PK優(yōu)勢(shì)已經(jīng)顯現(xiàn)，安全性也可能有一定優(yōu)勢(shì)。尤其是罕見(jiàn)嚴(yán)重毒副作用很難在臨床試驗(yàn)階段發(fā)現(xiàn)，但可逆抑制劑從機(jī)制上講發(fā)生率會(huì)低于共價(jià)抑制劑。在我看S-217622是個(gè)比PF-00835231創(chuàng)新度更高的3CL抑制劑，要為鹽野義科學(xué)家們的勇氣和技巧點(diǎn)贊。

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