禮來/信達(dá)PD-1抗體遭FDA專家組否決

2022年2月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【藥源解析】：今天FDA專家組討論禮來/信達(dá)PD-1抗體sintilimab作為NSCLC一線療法與化療聯(lián)用在美國(guó)的上市申請(qǐng)，共討論三個(gè)問題。在最關(guān)鍵的廠家是否需要再做一個(gè)三期臨床試驗(yàn)來證明對(duì)美國(guó)患者適用性問題上專家組14：1支持需要新臨床試驗(yàn)、令這個(gè)產(chǎn)品獲批希望渺茫。今天討論的核心是這個(gè)在中國(guó)做的三期臨床ORIENT-11是否能夠轉(zhuǎn)化到美國(guó)患者更復(fù)雜的種族組成，但是據(jù)說會(huì)場(chǎng)火藥味十足、雙方經(jīng)常跑題，比如FDA質(zhì)疑中國(guó)臨床數(shù)據(jù)的可靠性、盡管核查沒有發(fā)現(xiàn)問題。禮來試圖把NDA前與FDA的溝通等同于試驗(yàn)開始前與FDA溝通也令FDA負(fù)責(zé)人非常惱火。

【新聞事件】：這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在中國(guó)上市，2019年FDA腫瘤負(fù)責(zé)人Pazdur曾在AACR年會(huì)上表示完全來自中國(guó)數(shù)據(jù)的藥物只要質(zhì)量足夠高可以在美國(guó)申請(qǐng)上市。但本月Pazdur一改口風(fēng)連續(xù)發(fā)文質(zhì)疑三期數(shù)據(jù)完全來自中國(guó)的新藥申請(qǐng)、說他有變卦的權(quán)利，另外一切應(yīng)該以與FDA的官方溝通為準(zhǔn)、而不是聽他在某個(gè)公開場(chǎng)合的講話。另外他指出是否接受完全來自中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)跟產(chǎn)品創(chuàng)新度和美國(guó)市場(chǎng)需求有關(guān)，現(xiàn)在美國(guó)已經(jīng)有了7個(gè)PD-1藥物、對(duì)sintilimab需求并不緊急。禮來昨天則說如果上市準(zhǔn)備比同類藥物市場(chǎng)價(jià)打4折、這對(duì)美國(guó)患者是個(gè)收益，但FDA說價(jià)格不是他們關(guān)心的事情、今天不討論。

平心而論sintilimab在中國(guó)患者的療效轉(zhuǎn)化到其它人種可能性很大，但是正如FDA所言現(xiàn)在美國(guó)已經(jīng)有了多個(gè)類似藥物、所以沒有必要冒險(xiǎn)去猜測(cè)。廠家在三期臨床前沒能有效與FDA溝通也是后者不滿的一個(gè)地方，據(jù)說三期開始時(shí)禮來并沒有準(zhǔn)備在美國(guó)申請(qǐng)上市所以沒有與FDA討論試驗(yàn)設(shè)計(jì)。FDA的一個(gè)主要論點(diǎn)是如果當(dāng)時(shí)與他們溝通的話FDA會(huì)要求把對(duì)照組改成K藥+化療，因?yàn)樵谌虢M第一個(gè)患者前這個(gè)組合在美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)用于一線肺癌。ORIENT-11的試驗(yàn)設(shè)計(jì)因此不可能在美國(guó)入組患者，所以只拿中國(guó)數(shù)據(jù)申請(qǐng)也間接避開了與美國(guó)更好標(biāo)準(zhǔn)療法的比較（雖然非劣效可能足以滿足FDA要求）。據(jù)說有些患者沒有被通知當(dāng)時(shí)K藥已經(jīng)在中國(guó)上市，F(xiàn)DA官員充滿火藥味地問“how many times has Eli Lilly conducted trials that have deprived patients of therapies with known survival advantage?”。以PFS而不是更重要的OS作為終點(diǎn)也受到質(zhì)疑。

今天這個(gè)決定對(duì)于想出海的中國(guó)制藥企業(yè)顯然是個(gè)不利結(jié)果，如果這個(gè)邏輯（注冊(cè)試驗(yàn)必須招募美國(guó)患者、因此必須用美國(guó)的SOC作為對(duì)照）應(yīng)用到所有申請(qǐng)那么對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)選擇項(xiàng)目會(huì)有深遠(yuǎn)影響。象PD-1這樣熱門靶點(diǎn)首創(chuàng)廠家在競(jìng)爭(zhēng)壓力下開發(fā)速度很快、因此標(biāo)準(zhǔn)療法更新很快，如果跟蹤速度達(dá)不到一定閾值必然會(huì)遇到計(jì)劃沒有變化快的窘境。當(dāng)然更好的辦法是做FDA也眼饞的產(chǎn)品，如果你有治愈ALS的新藥別說數(shù)據(jù)完全來自中國(guó)、就是數(shù)據(jù)完全來自海淀區(qū)一群全姓王的患者FDA也會(huì)欣然批準(zhǔn)。要么快、要么新，別無其它選擇。

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