Zuranolone重癥抑郁三期臨床成功

2022年2月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Sage和百健宣布其GABA受體調(diào)控劑Zuranolone在一個叫做CORAL的三期臨床達到一級終點。這個試驗招募440位重度抑郁患者，在標準療法背景上比較用藥兩周50毫克Zuranolone與安慰劑對抑郁綜合癥狀的改變。一級終點是第三天的 HAMD-17分值變化，結果兩組患者分值變化分別為-8.9和-7.0、并達到統(tǒng)計區(qū)分。一個關鍵二級終點是第3、8、12、和15天分值差異的均值，也達到統(tǒng)計顯著區(qū)分、但第15天兩組無區(qū)分。在一個事先設定的伴隨焦慮亞組，兩組第三天的HAMD-17分值分別為-9.3和-6.0、顯示對這個難治人群的療效。但因為一級終點分值改善和持久性都有限所以投資者對市場吸收存疑，今天Sage反而下滑17%。

【藥源解析】：Zuranolone是一個神經(jīng)甾體GABA-A受體別構調(diào)控劑，通過與傳統(tǒng)GABA受體配體如BZD和Z-藥物不同結合位點結合、能同時調(diào)控神經(jīng)突觸和外突觸的GABA受體，因此除了催眠之外還可能有抗驚厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治療活性。Sage此前曾上市一個靜脈給藥的類似物Zulresso用于產(chǎn)后抑郁，但因為使用不方便(需要連續(xù)靜脈滴注60小時)所以市場吸收欠佳。2020年百健以8.75億首付、6.5億股權、16億里程金外加銷售提成與Sage達成戰(zhàn)略合作，主要是圍繞zuranolone。

重癥抑郁是個嚴重未滿足醫(yī)療需求，Zuranolone的一個主要優(yōu)勢是起效時間快。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物通常需要幾個禮拜起效、但Zuranolone三天即與安慰劑達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。抗抑郁藥開發(fā)一個主要問題是安慰劑效應較大，從時間曲線可以看到兩組患者分值都迅速改善、這令藥物顯示突出療效非常困難。在單方三期Waterfall臨床中也只與安慰劑差1.7個點（第15天），而劑量較低的Mountain試驗則錯過一級終點。今天這個試驗的另一個弱點是第15天療效消失，當然這時兩組患者癥狀都有較大緩解、所以差距縮小也是可以理解。

HAMD-17由17項指標組成，其中包括三類失眠和兩類焦慮。Zuranolone調(diào)控GABA，調(diào)控亞型比BZD更廣泛是一個主要理論上的優(yōu)勢。BZD是傳統(tǒng)失眠藥物，所以Zuranolone改善失眠不能算意外、事實上這個藥物也有失眠臨床在進行中。BZD通常認為是抗焦慮藥物、對抑郁無效，今天這個試驗Zuranolone在焦慮并發(fā)人群效果似乎更好、令有些人懷疑這個藥物與BZD類似更是一個抗焦慮產(chǎn)品。因為失眠和焦慮也是HAMD-17的組成部分，所以Zuranolone改善了這個總分值。有人懷疑便宜的BZD如果用在這個試驗也會有同樣療效，但估計不會有廠家會做這個費力不討好的試驗。最關鍵的自殺傾向指標C-SSRS分值zuranolone組只是沒有比安慰劑組增加，但也沒有降低、令這個產(chǎn)品價值打了一定折扣。

與GABA激動劑機理一致這個產(chǎn)品副作用主要是嗜睡和頭暈，據(jù)說和現(xiàn)有抗抑郁藥物的副作用比這都不算事。一個有趣的發(fā)現(xiàn)是zuranolone組的惡心發(fā)生率低于對照，可能是激活GABA緩解了其它抗抑郁藥物的這個副作用、Sage說將進一步研究這個現(xiàn)象。重癥抑郁是個難度很大的高發(fā)疾病，zuranolone雖然療效一般但比較確切、對治療這個多年沒有一線新藥出現(xiàn)的疾病還是一個很重要的貢獻。

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