大咖≠大概率：Yumanity裁員60%

2022年2月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天中樞神經(jīng)藥物頭部企業(yè)之一Yumanity宣布裁員60%，并尋求更多生存策略、包括反向并購或直接被收購。Yumanity由原Onyx CEO Tony Coles和麻省理工學(xué)院Susan Lindquist教授等人在2014年創(chuàng)立、曾入選2015年度FiercePharma 15，短短幾年獲得賽諾菲、百健、和默沙東等大藥廠不同形式的支持。2020年借殼Proteostasis 上市，但過去一年股票暴跌91%、現(xiàn)在只有1400萬美元市值。唯一臨床資產(chǎn)、帕金森藥物YTX-7739今年被FDA叫停臨床，成為最致命一擊。

【藥源解析】：過去幾個月好幾個大咖參與或領(lǐng)先技術(shù)支持的生物技術(shù)企業(yè)如Zymeworks、Theravance、Esperion 先后大規(guī)模裁人，令人感慨生物制藥的艱難。Yumanity的技術(shù)平臺是Lindquist教授發(fā)明的酵母篩選體系、利用酵母毒性發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)疾病靶點，產(chǎn)品線包括帕金森、阿爾茨海默爾癥、和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等高難疾病藥物。YTX-7739是一個叫做SCD1的脫氫酶抑制劑，臨床前試驗顯示可以緩解synuclein的沉淀。Synuclein沉淀是帕金森氏癥的一個主要病理特征，而這個沉淀過程與環(huán)境中的脂肪組成和含量有關(guān)、因為脂肪也是沉淀的一個組分。通過酵母體系篩選、后經(jīng)過動物實驗和人神經(jīng)元實驗驗證，他們發(fā)現(xiàn)Synuclein增加不飽和脂肪酸合成、而SCD1這個催化不飽和脂肪酸合成速控步驟的酶也惡化了Synuclein毒性。

大概的過程是Synuclein可溶四聚體和易沉淀單體之間平衡失控后開始蓄積引起代償性脂肪合成和脂滴的增加來穩(wěn)定單體，但這些變化進一步把四聚體分解成容易沉淀的單體/脂肪復(fù)合物。不飽和脂肪酸比飽和脂肪酸起到更重要的作用，所以抑制SCD1、減少不飽和脂肪酸合成可能緩解Synuclein毒性。但是這個邏輯的因果存在很長空白，如同你發(fā)現(xiàn)巴西隊右后衛(wèi)比賽75分鐘后會體力不支、所以如果這個時間左路快速反擊可能是擊敗巴西隊的戰(zhàn)術(shù)。但你的球隊因為前75分鐘被壓著打體力消耗也很大、所以需要守門員去完成這個任務(wù)，然后你去尋找、訓(xùn)練一個左腳能射門的守門員作為秘密武器。到了世界杯比賽這個戰(zhàn)術(shù)能獲勝的幾率非常有限，這基本就是YTX-7739失敗的主要原因。并不是這個靶點比其它靶點差、也不是化合物不好，就是因為擊敗巴西隊怎么都是很難。SCD1曾是個減肥靶點、所以安全性是非常好的、成藥性也相當(dāng)不錯，只是高質(zhì)量SCD1抑制劑與PD可能一毛錢關(guān)系都沒有。

所以無論多么著名的科學(xué)家、多么有經(jīng)驗的工業(yè)大佬，在復(fù)雜的病理面前都還是只有招架之功，我們?nèi)ふ襊D新藥不是因為技術(shù)簡單可行而是這些患者的痛苦需要緩解。與Yumanity同時入選FP15的企業(yè)現(xiàn)在已經(jīng)有幾家處境類似，如用通用鏈接分子開發(fā)CAR-T的Unum、免疫療法企業(yè)Surface、開發(fā)CDK7抑制劑的Syros也都在苦苦掙扎。新藥發(fā)現(xiàn)是個高度復(fù)雜過程、成功率注定很低，基本是個重賞之下必有勇夫的游戲。勇夫有多少、有多勇猛完全看賞金有多少，這是Yumanity及其投資者冒大風(fēng)險去攻打PD這樣高難疾病和2015年FP15中出現(xiàn)Arvinas、Myocardia這樣成功校友的原動力。

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