新藥10%成功率的社會起源

2022年3月2日 | Filed under: 熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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最近密歇根大學(xué)藥學(xué)院孫篤新教授發(fā)表了一篇討論為什么90%藥物在臨床試驗階段失敗。盡管靶點驗證、高通量篩選、計算輔助藥物設(shè)計、毒性預(yù)測、成藥性優(yōu)化、患者選擇、臨床試驗設(shè)計等技術(shù)不斷完善，但臨床藥物研發(fā)的成功率在過去幾十年一直處在10-15%左右。作者認為忽略藥物組織分布和選擇性是一個重要因素，并建議將structure?tissue exposure/selectivity–activity relationship (STAR)作為一個化合物優(yōu)化指標。孫教授作為行業(yè)專家提出的這個問題和解決辦法對新藥發(fā)現(xiàn)是非常有幫助的，但我今天想從支付的角度分析一下為什么新藥發(fā)現(xiàn)的失敗率一直維持在90%左右。

西方有一個Sturgeon定律說“ninety percent of everything is crap”，所以不止新藥研發(fā)、很多領(lǐng)域最好的10%與其它打醬油產(chǎn)品都有比較明顯的區(qū)別。不僅進入臨床的產(chǎn)品只有少數(shù)能成功上市、上市的產(chǎn)品也只有少數(shù)能真正為廠家賺錢，所以這個定律應(yīng)用相當(dāng)廣泛。當(dāng)然什么算crap每人觀點不同，如果沒有一個硬指標容易進入循環(huán)定義、比如定義底層90%是crap標準當(dāng)然這個定律成立。當(dāng)然新藥審批總的來說還是有客觀標準的、雖然也有藥監(jiān)部門的主觀成分，所以新藥成功率多年在10%附近徘徊可能有更深層的原因。

決定人類行為的兩個制衡因素是貪婪與恐懼，新藥研發(fā)也不例外。一般來說風(fēng)險越大回報越高，所以風(fēng)險上限是主要因素。新藥成功的回報和單個藥物成本決定了廠家對失敗率的容忍程度，根據(jù)MIT大學(xué)Andrew Lo教授的計算，如果單個新藥開發(fā)成本為2億美元、成功上市可以按每年20億銷售賣10年（上市時NPV為123億美元），那么5%的成功率是可以接受的。按這個成本300億美元可以支持150個新產(chǎn)品開發(fā)，按單藥5%的成功率這150個項目至少有3個成功上市的幾率大于98%，因此產(chǎn)生360億美元回報。過去幾十年雖然研發(fā)成本不斷飆升、但藥價也在同步上升，因此市場回報相對恒定、也決定了廠家對風(fēng)險的耐受也穩(wěn)定在10%左右的一個相對恒定值。

10%的成功率在不同環(huán)境下意味著不同類型項目，藥廠會根據(jù)技術(shù)水平、支付環(huán)境做出適應(yīng)性調(diào)整來維持這個成功率。雖然現(xiàn)在me-too是個遭受鄙視的字眼，但技術(shù)落后時代即使歐美大藥廠也是me-too橫行、以降低風(fēng)險。James Black、Paul Janssen這樣宗師級人物都發(fā)表過很多贊美m(xù)e-too的言論，有興趣的讀者可以自己搜一下。你要是穿越到80年代抱怨靶點驗證數(shù)據(jù)不好別人會問你靶點在哪、如果穿越到70年代人家會問你靶點是什么東西。那時候項目是非常稀缺的，beta-阻斷劑至少上市了20個結(jié)構(gòu)類似藥物、即使是較新靶點如他汀也上市了10個高度類似產(chǎn)品。21世紀初藥監(jiān)環(huán)境發(fā)生了根本性變化，藥廠曾有幾年大規(guī)模裁人和項目以滿足支付部門要求、因此避免了成功率的大幅下滑。支付寬松、技術(shù)突破時期（如剛剛過去的7、8年）則吸引了大量資本進入以探索更高風(fēng)險靶點，因此成功率也沒有大幅度提高。不同疾病領(lǐng)域的新藥成功率其實也是不同的，在支付意愿較高疾病如AD、新藥成功率遠低于10%。

所以STAR雖然可能顯著提高新藥發(fā)現(xiàn)成功率，但其凈結(jié)果可能是會讓廠家去追逐更高回報、因此也更高風(fēng)險靶點，多半會與文章提到的其它新技術(shù)一樣提高整體水平、但不能改變只有10%產(chǎn)品在內(nèi)卷中勝出的現(xiàn)實。We always pursue the best programs that money can buy。當(dāng)然上面計算是根據(jù)歐美市場、尤其是美國市場現(xiàn)在的參數(shù)。如果美國開始限制藥價、或者產(chǎn)品無法進入美國市場，那么風(fēng)險耐受度會發(fā)生變化。如果必須達到20%成功率才能生存那你或者練就更好本領(lǐng)、或者血拼更成熟項目，或者回家賣紅薯徹底規(guī)避所有風(fēng)險。

孫教授原文：Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? - ScienceDirect

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