拖泥帶水Trodelvy三期成功，簡(jiǎn)單概念背后現(xiàn)實(shí)復(fù)雜

2022年3月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天吉利德宣布其210億美元從IMMU收購的TROP2 ADC藥物Trodelvy在一個(gè)叫做TROPiCS-02的三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，這個(gè)543人參與的臨床試驗(yàn)招募三線（荷爾蒙療法、化療、CDK4/6抑制劑）失敗之后ER+/HER2-乳腺癌患者，比較Trodelvy與醫(yī)生選擇化療對(duì)PFS的影響。吉利德說兩組差距達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分、但沒有公布具體數(shù)據(jù)，關(guān)于療效是否臨床有意義吉利德回答曰仁者見仁智者見智、這令投資者認(rèn)為療效不會(huì)太好。這個(gè)試驗(yàn)原來還有一個(gè)ORR作為一級(jí)終點(diǎn)、但后來去掉，人數(shù)也從420人增加到543人。

【藥源解析】：Trodelvy抗體部分為 Trop2 抗體、細(xì)胞毒為SN38、鏈接子是可水解鏈接。AZN與第一三共的DS-1062設(shè)計(jì)類似，現(xiàn)在三期臨床。Trop2是個(gè)跨膜糖蛋白，在很多腫瘤過度表達(dá)、也有促進(jìn)細(xì)胞分裂存活的信號(hào)功能。腫瘤過度表達(dá)野生Trop2預(yù)后更差，而且可以成為腫瘤增長的充分必要條件。理論上直接阻斷這個(gè)信號(hào)通路即可抑制腫瘤生長、也確實(shí)有單抗在臨床試驗(yàn)中，但是Trop2下游發(fā)生物過程還有很多未知、所以通過ADC殺傷成功率更高。Trodelvy此前已經(jīng)通過AA上市用于三陰乳腺癌、并在Ascent三期臨床中因療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法而提前終止。但ER+/HER2-是更大患者群，Trodelvy未來銷售主要依靠這個(gè)市場(chǎng)。

ADC是個(gè)簡(jiǎn)單明了的概念。其設(shè)計(jì)理念是抗體負(fù)責(zé)精準(zhǔn)遞送、彈頭負(fù)責(zé)強(qiáng)力殺傷，但實(shí)際工作中二者需要有更真誠細(xì)膩的合作。抗體部分不能只負(fù)責(zé)遞送，還需要介導(dǎo)一部分免疫相關(guān)殺傷和局部免疫系統(tǒng)激活。彈頭或者與鏈接子組成的代謝產(chǎn)物也本身有一定治療窗口、即使到達(dá)靶點(diǎn)組織前脫落也不應(yīng)該給正常組織造成太大損傷。可水解鏈接子則增加了旁觀者殺傷幾率，令TROP2低表達(dá)旁觀腫瘤細(xì)胞也被連帶殺傷。當(dāng)然這要求彈頭本身有一定過膜性和治療窗口，因?yàn)榕杂^者更多的是正常細(xì)胞、小分子從腫瘤組織逃逸到全身速度也非常快所以不一定只殺前排觀眾。這些復(fù)雜的細(xì)節(jié)雖然很難在臨床前全面鑒定，但廠家要心中有數(shù)不能把所有ADC都算成同樣藥物。每個(gè)殺手雖然都買了類似的單程車票、但執(zhí)行任務(wù)會(huì)各有不同。

除了ADC設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)復(fù)雜性需要擊敗的標(biāo)準(zhǔn)療法也是重要因素。TNBC因?yàn)槿鄙倏砂邢蛱禺惖鞍姿灾委熯M(jìn)展比較緩慢，而ER+不僅可以使用荷爾蒙療法、而且最近上市的CDK4/6抑制劑在這個(gè)人群也非常有效。腫瘤在前線療法選擇重壓下進(jìn)展后腫瘤會(huì)發(fā)生變化、通常變得更加惡性，Trodelvy在用過CDK4/6抑制劑和沒用過人群的應(yīng)答率分別為25%和41%、OS分別為22和11個(gè)月。除了CDK4/6抑制劑已經(jīng)占有一席之地，HER2 ADC Enhertu最近在HER2陰性人群也產(chǎn)生很好療法、加劇了這個(gè)人群的競(jìng)爭(zhēng)。IMMU成立近40年才上市Trodelvy這一款藥物，40年前立項(xiàng)時(shí)沒人能預(yù)測(cè)今天每個(gè)人群的標(biāo)準(zhǔn)療法。如同一個(gè)USSR老笑話，因?yàn)楣?yīng)不足、買車要10年以后提車。有位客戶交錢買車后問車行那10年后提車是上午還是下午，車行說10年您都等了、上午還是下午有那么重要嗎？客戶說上午有管子工來修管道。這是新藥立項(xiàng)的一個(gè)主要未知因素，40年前誰也不能預(yù)測(cè)管子工先去ER-還是ER+人群。

吉利德本是一個(gè)小型生物技術(shù)公司， 2013年113億收購Pharmasset這個(gè)當(dāng)時(shí)的瘋狂之舉改變了命運(yùn)。獲得的丙肝神藥Sovaldi/Harvoni為吉利德賺取了大量現(xiàn)金，但后來幾年收購有點(diǎn)縮手縮腳、多個(gè)投資機(jī)構(gòu)公開要求吉利德要勇于消費(fèi)。現(xiàn)在的CEO O’Day到來后先后120億收購Kite、50億收購JAKi、49億收購Fprtyseven、當(dāng)然最大一筆還是210億收購IMMU，現(xiàn)在看這近500億花的有點(diǎn)冒進(jìn)。要不是過去兩年瑞德西韋臨危救主估計(jì)O’Day早已烏沙帽不保。

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