Better than the Beatles? SERD、peg-IL2挑戰(zhàn)失敗

2022年3月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】:今天賽諾菲宣布其二代SERD amcenestrant 在一個叫做AMEERA-3的二期臨床試驗中錯過一級終點，這個實驗招募使用過荷爾蒙療法的晚期ER+/HER2-乳腺癌患者、比較amc與醫(yī)生選擇荷爾蒙療法包括一代SERD Fulvestrant對PFS的影響。同一天施貴寶與合作伙伴Nektar宣布其peg-IL2制劑BEMPEG與O藥聯(lián)用在一個晚期黑色素瘤一線治療的臨床試驗中未能擊敗O藥自己，這個叫做PIVOT IO-001的三期臨床招募683為晚期惡黑患者，一級終點為PSF和ORR。

【藥源解析】:ER+乳腺癌是最常見的亞型，荷爾蒙阻斷療法是這類乳腺癌治療的一個顛覆性發(fā)明。最早用的是所謂調(diào)控劑SERM，但50%患者3-5年內(nèi)會復(fù)發(fā)。SERD不僅能阻斷ER受體信號通路，還能誘導(dǎo)其降解、所以可以更徹底阻斷這條增長指令信號通路。Fulvestrant是FDA唯一批準(zhǔn)的SERD，但其藥代性質(zhì)較差。Amc作為me-better藥物在臨床前不同ER+腫瘤細胞實驗中活性更廣譜、動物實驗也療效更好，所以是賽諾菲寄予厚望的藥物。這個結(jié)果也令人擔(dān)心現(xiàn)在正在臨床開發(fā)階段的ER PROTAC是否能真正擊敗SERD。

IL-2也是一個上市多年的老藥，但藥代和安全性都很差。BEMPEG通過對IL-2的修飾令其選擇性激活殺傷T細胞表面的CD122而對抑制型T細胞表面的CD25相對活性下降、半衰期也提高到10個小時左右。BEMPEG與PD-1藥物在一期臨床產(chǎn)生高于PD-1單方歷史數(shù)據(jù)的應(yīng)答率，令Nektar風(fēng)光了幾年、是當(dāng)時少數(shù)沒有上市產(chǎn)品但市值超過100億美元的生物制藥企業(yè)。Nektar現(xiàn)在已經(jīng)跌倒10億以下，另一個peg修飾藥物mu-阿片受體激動劑NKTR-181兩年前也被FDA專家組全票否決。2018年2月14日情人節(jié)施貴寶以36億天價收購了這個曾經(jīng)叫做NKTR214的1/3權(quán)益，回頭看BEMPEG幾乎重演了另一個施貴寶巨資收購資產(chǎn)IDO1抑制劑的全過程。

制藥業(yè)產(chǎn)出的一個主要障礙是所謂的better than the Beatles難題，類似搖滾樂領(lǐng)域擊敗披頭士這樣顛覆性樂隊。2019年有一部電影叫做《Yesterday》，說一個貧困潦倒的歌手在全世界在一次雷擊后都失去對披頭士音樂記憶仍然記得這些經(jīng)典歌曲。很多人幻想自己有這個年輕人的運氣，但真實世界中唯一獲得這樣運氣的策略是成為披頭士而不是等披頭士已經(jīng)占領(lǐng)市場后再等待一場雷擊。

Me-better理論上絕對是可行的、也實踐中發(fā)生過多次，但總的來說還是一個高風(fēng)險策略。改造一個高度優(yōu)化藥物可能會改進一個你認為重要的性質(zhì)但也可能損傷其它你還沒有關(guān)注的重要性質(zhì)，即使臨床前性質(zhì)全面改善、甚至早期非對照臨床數(shù)據(jù)比較驚艷到了晚期臨床試驗的復(fù)雜場景能擊敗首創(chuàng)藥物也是小概率事件。新藥發(fā)現(xiàn)的過程就是抵抗各種bias和wishful thinking誘惑的過程，多數(shù)人選擇BIC策略更多的是對FIC的恐懼而不是對BIC的信任。

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