為何有些天然產(chǎn)物如此怪異？

2022年3月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天著名博主Derek Lowe匯集了最近幾個長相怪異的天然產(chǎn)物，如上圖所示。第一個五個環(huán)丁烷并在一起的是一類叫做ladderanes（梯烷）的天然產(chǎn)物，這是一類厭氧菌細(xì)胞膜的組分之一。據(jù)說只此一家別無分店，沒有其它物種生產(chǎn)這個奇怪的結(jié)構(gòu)。這個東西叫梯烷，但更像五個淘氣的小男孩在蓄謀什么惡作劇。因為環(huán)丁烷張力較大、五個并在一起張力更大，很容易開環(huán)形成二烯。所以可以想象如果從一端開始開環(huán)可能會像多米諾骨牌一樣快速形成多烯，如果從中間開環(huán)則可能像變形金剛一樣突然變成八元環(huán)的環(huán)辛二烯，如果加上小男孩boo的一聲配音就更完美了。第二個家伙叫做leptocillin,除了比較罕見掛在環(huán)丁烷的兩個異氰基，左邊的六元環(huán)也像一個定時炸彈隨時可以失去羥基重排形成穩(wěn)定得多的芳香環(huán)、為什么選擇這個高難造型不得而知。最后一個巨無霸叫做lomaiviticins，除了化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜還有一個不常見的高度活潑疊氮基。這個分子因為很多區(qū)域環(huán)境類似所以結(jié)構(gòu)鑒定難度較大，事實上這個化合物結(jié)構(gòu)一開始定錯了（見下圖）、但估計非化學(xué)家根本看不出來二者有什么區(qū)別。

【藥源解析】：生物合成通常需要一系列的酶催化反應(yīng)，反應(yīng)步驟越多、需要的酶也越多。而酶都是基因表達(dá)的，所以也要求基因組更大，這是一個演化成本。比如梯烷是厭氧菌的細(xì)胞膜成分，如果只是為了保護(hù)膜內(nèi)的核酸和蛋白那么一般的脂肪分子就可以了。用這么復(fù)雜的脂分子做防護(hù)欄如同拿蒙娜麗莎原作糊墻，雖然也能糊住你那掉皮的墻、但這個功能一張白紙也能實現(xiàn)。現(xiàn)在是說法是梯烷可以形成更嚴(yán)密細(xì)胞膜、令某些物質(zhì)更難過膜。但細(xì)菌是個低等生物、基因組處于于一窮二白的狀態(tài)，拿出三十幾個基因去表達(dá)合成這么復(fù)雜化合物需要的酶可能還有其它用途。因為梯烷的高能儲備所以我懷疑這種細(xì)菌的某些生存必要過程耗能較高、需要高能底物快速提供能量。

關(guān)于自然界為什么合成這些結(jié)構(gòu)怪異的所謂次級代謝產(chǎn)物、或天然產(chǎn)物有多個理論。一個說法是一些對生存無益也無害的打醬油變異隨機(jī)產(chǎn)生，進(jìn)而合成了一些形態(tài)怪異、但沒什么價值的次級代謝產(chǎn)物。第二說法是自然界總在不斷產(chǎn)生新的多樣性以備不時之需，如果生存需要新功能可以快速從中選擇功能性分子。也有人認(rèn)為生存必須的酶系統(tǒng)可以搞點副業(yè)把不同底物或通過不同組合而產(chǎn)生這些天然產(chǎn)物，基本上是生命的副產(chǎn)物。還有人認(rèn)為天然產(chǎn)物是演化化石，過去某個時期這些天然產(chǎn)物有過輝煌時刻、現(xiàn)在雖然退休但仍然保留在生物體中的位置。但是最可信的說法是這些天然產(chǎn)物是物種生存的必要成分，主要是避免被捕食者吃掉或殺掉。越是不能動的物種如植物、海藻生產(chǎn)的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)越復(fù)雜、毒性越大。因為不能行動所以化學(xué)防御是主要策略，即使基因組條件一般也得拿出大量DNA序列表達(dá)合成這些自衛(wèi)軍的酶。這也說明天然的并非就是安全的，事實上最毒的東西基本都是天然的、and for good reasons。

雖然多數(shù)物種演化并非針對人類的撲食，但因為物種之間基因的保守性所以很多天然產(chǎn)物也有針對人類蛋白的活性。自然界演化幾十億年而積累的化合物庫成為早期藥物先導(dǎo)物的主要來源，一旦發(fā)現(xiàn)比如青霉素這樣的先導(dǎo)物、化學(xué)家修修補(bǔ)補(bǔ)的工作還是能做的，所以直到本世紀(jì)初多數(shù)小分子藥物都是天然產(chǎn)物的衍生物。即便到了合成、CADD、和AI技術(shù)比較發(fā)達(dá)的今天，多數(shù)化學(xué)家也得承認(rèn)如果沒有天然產(chǎn)物作為引航燈我們永遠(yuǎn)不會設(shè)計合成青霉素這樣復(fù)雜的化合物作為候選藥物。人類與其它物種的關(guān)聯(lián)性導(dǎo)致很多疾病如細(xì)菌、病毒感染的產(chǎn)生，但物種之間分子比武幾十億年產(chǎn)生的大量天然產(chǎn)物也因為各物種的關(guān)聯(lián)性為人類自身疾病如糖尿病、腫瘤的治療提供了寶貴線索。我們要感謝那些愛啃紅豆杉的動物迫使樹大人想出了紫杉醇，否則乳腺癌怎么也不可能與遠(yuǎn)在天邊的紅豆杉扯上關(guān)系。

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