大廈將傾：TIGIT抗體SCLC三期臨床失敗

2022年3月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

OIP-C (1)

【新聞事件】：今天羅氏宣布其TIGIT抗體tiragolumab 在一個叫做SKYSCRAPER-02 的SCLC三期臨床一個中期分析中錯過PFS和OS終點。這個試驗招募490位未經(jīng)治療的晚期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者，比較Tira與標準療法PD-L1抗體Tecentriq加化療 (carboplatin 或etoposide)聯(lián)用與標準療法比較對PFS和OS的影響，雖然加入Tira耐受性不錯但沒有改善生存、據(jù)估計試驗完成顯示改善生存的機會也很小。這是TIGIT抗體的第一個三期臨床結(jié)果，羅氏還有多個Tira參與的三期臨床在進行中、今年估計還會有二三個三期臨床結(jié)果公布。

【藥源解析】：SCLC是惡性程度較高的一類肺癌、屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占肺癌的15%。SCLC是與更常見NSCLC完全不同的腫瘤，分子變異、增長速度、轉(zhuǎn)移速度都有顯著差異。這是一個治療難度很高的腫瘤，多個新機理藥物在此折戟沉沙、其中比較有名的是ADC藥物ROVA-T。一線療法最近有些進展，如PD-L1藥物Tecentriq 和Imfinzi 分別在Impower-133、Caspian試驗中比化療多降低27%和30%死亡風(fēng)險、延長2.0和2.7個月的總生存期。但K藥在KEYNOTE-604試驗中與化療（依托泊苷+鉑類藥物）組合與標準化療比一勝一負，改善PFS終點但錯過OS終點。這些數(shù)據(jù)說明PD-1藥物的作用比較輕微，基本在有效無效之間游蕩。有趣的是默沙東今天剛剛宣布開始K藥與其TIGIT抗體在SCLC的三期臨床，這個新聞對默沙東也是一盆冷水。SCLC二線療法進展也很緩慢， Rova-T和O藥先后在此適應(yīng)癥失敗。SCLC雖然對化療非常敏感但復(fù)發(fā)率也很高，復(fù)發(fā)后成為比較難治的一類腫瘤。兩年前FDA通過加速審批通道批準了Jazz和PharmaMar的小分子細胞毒藥物Zepzelca，這個藥物在二線人群產(chǎn)生35%應(yīng)答率。

PD-1藥物的發(fā)明顛覆了晚期腫瘤的治療，很多必死無疑的患者實現(xiàn)長期生存。遺憾的是只有少數(shù)患者對PD-1藥物比較敏感，增加腫瘤對PD-1藥物敏感性成為制藥業(yè)的一個主要攻關(guān)項目、希望PD-1藥物長期腫瘤控制活性可以在組合療法中延續(xù)。但這個探索難度很大，曾經(jīng)被寄予厚望的IDO1抑制劑、偏向型IL-2都在三期臨床中高調(diào)失敗。兩周前FDA剛剛批準的Lag-3抗體Opdualag是一個少見的成功案例，當然適應(yīng)癥是對免疫療法比較敏感的黑色素瘤。Opdualag也是少數(shù)沒有單方活性完全依靠對PD-1抗體的增敏活性而上市的藥物。

TIGIT是另一個可能與PD-1通路協(xié)同效應(yīng)的靶點，與Lag-3一樣也是所謂的免疫檢查點、也同樣沒有單方活性。沒有單方活性要一分為二地看，雖然療效差是個缺點、但可能安全性會更好。如果在組合療法中真能助PD-1藥物一臂之力，安全窗口不一定比化療組合小。2020年ASCO羅氏宣布在NSCLC的二期臨床CITYSCAPE試驗中發(fā)現(xiàn)Tira與T藥組合在PD-L1陽性肺癌患者產(chǎn)生較高應(yīng)答率、掀起TIGIT大潮。但應(yīng)答主要發(fā)生在T藥主場PD-L1高表達人群有點怪異，畢竟PD-1藥物最需要幫忙的是PD-L1低表達人群。當然早就有研究顯示PD-L1對應(yīng)答的預(yù)測有限，更是一個疾病惡性程度的標記。Tira在PD-L1高表達一線NSCLC的三期臨床SKYSCRAPER01正在進行，這是TIGIT領(lǐng)域最為關(guān)鍵的試驗。而SCLC本來是個高難疾病，PD-1藥物對這個疾病也是無可奈何、羅氏本來也沒有報太大希望。TIGIT是一個比lag-3競爭還要更激烈的靶點，羅氏、諾華、施貴寶、默沙東等腫瘤巨頭都在這個領(lǐng)域有深度布局。

利用免疫系統(tǒng)的多樣性和精準性可能是最終治愈腫瘤的必經(jīng)之路，但是九九八十一難是躲不過去的。與化療和靶向療法不同，免疫療法要借助免疫系統(tǒng)、求人總是不如求自己。目前真正安全有效的免疫療法還是很有限，我們免疫療法的發(fā)現(xiàn)、評價、和選拔體系還需要大幅度改進。但是實踐證明趕盡殺絕腫瘤細胞的化療和靶向療法無法治愈晚期腫瘤，解鈴還須系鈴人、多數(shù)腫瘤細胞沒能修煉成可以殺死宿主的轉(zhuǎn)移腫瘤可能主要是因為免疫系統(tǒng)沒有尸位素餐。免疫療法之路注定坎坷不平，但是一個征服腫瘤的重要方向。