FDA鼓勵(lì)癌癥早期治療的Project FrontRunner計(jì)劃

2022年4月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：FDA腫瘤老大Richard Pazdur最近接受FierceBiotech采訪時(shí)透露FDA準(zhǔn)備年底推出一個(gè)鼓勵(lì)腫瘤早期治療藥物加速審批的新計(jì)劃、叫做Project FrontRunner，這個(gè)計(jì)劃準(zhǔn)備鼓勵(lì)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點(diǎn)、surrogate endpoints）上市申請(qǐng)。Pazdur沒(méi)有公布太多細(xì)節(jié)，但與現(xiàn)在晚期腫瘤治療的加速審批（AA）允許單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)不同、早期藥物AA雖然可以用非OS數(shù)據(jù)但必須是對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

【藥源解析】：腫瘤是現(xiàn)在制藥業(yè)的一個(gè)重中之重，而整個(gè)新藥產(chǎn)品線布局與藥監(jiān)政策、支付環(huán)境緊密相關(guān)。任何重大監(jiān)管政策變化都會(huì)對(duì)制藥業(yè)選擇項(xiàng)目、優(yōu)化藥物模式、開(kāi)發(fā)節(jié)奏等產(chǎn)生牽一發(fā)而動(dòng)全身的影響。AA是腫瘤藥物上市的一個(gè)重要路徑，PD-1藥物的多數(shù)適應(yīng)癥都是通過(guò)AA首先上市的。現(xiàn)在AA局限于末線療法的監(jiān)管政策是原創(chuàng)腫瘤藥物開(kāi)發(fā)在這個(gè)場(chǎng)景高度內(nèi)卷的重要原因之一，而多數(shù)跟蹤型藥物根據(jù)定義只能無(wú)條件接受這些原創(chuàng)藥物選擇的靶點(diǎn)、導(dǎo)致大量研發(fā)資源都集中在晚期末線這個(gè)狹小領(lǐng)域。

腫瘤治療是個(gè)系統(tǒng)工程，早發(fā)現(xiàn)、早治療、治未病是重要組成部分。按照現(xiàn)在的技術(shù)水平，晚期末線治療的改善非常困難。全球雖然每年投入在2000億美元腫瘤治療，但對(duì)癌癥宣戰(zhàn)50年后腫瘤依然是世界第二大致死因素、年齡矯正每10萬(wàn)人口癌癥死亡率下降非常緩慢。臨床醫(yī)生知道腫瘤到了晚期末線階段藥物能做的非常有限，延長(zhǎng)2-3個(gè)月的新藥已經(jīng)是非常優(yōu)秀。這還是在臨床試驗(yàn)中高度優(yōu)選患者的數(shù)據(jù)，真實(shí)世界患者因?yàn)楹芏酂o(wú)法耐受新藥的毒副作用收益會(huì)更小。而腫瘤早期羽翼尚不豐滿、免疫系統(tǒng)尚未躺平，是治療的更好時(shí)機(jī)。

多數(shù)腫瘤初診為早期局部腫瘤、而早期腫瘤雖然有一定治愈率但有60%患者會(huì)復(fù)發(fā)成為轉(zhuǎn)移患者，這里面顯然還有很大改進(jìn)空間。轉(zhuǎn)移患者的一線療法對(duì)患者后面的生存機(jī)會(huì)有重要影響、因?yàn)槟[瘤每經(jīng)歷一次打擊都會(huì)演化出更惡性的生存能力，所以這個(gè)階段治療策略其實(shí)是最需要徹底優(yōu)化的。如果必須有OS數(shù)據(jù)，那么廠家自然要考慮一下成本。首先獲得OS需要更長(zhǎng)的臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間、尤其是與SOC對(duì)比，這不僅花費(fèi)很高、僅僅購(gòu)買(mǎi)對(duì)照藥物都是一個(gè)不可忽視的成本壓力，而且對(duì)藥物專(zhuān)利期的侵蝕也很?chē)?yán)重。目前AA向末線治療傾斜把廠家吸引到這個(gè)場(chǎng)景，雖然有些藥物會(huì)向早期遷移，但這個(gè)開(kāi)發(fā)次序因?yàn)樗幬飳?zhuān)利限制令前移動(dòng)力下降。更重要的是因?yàn)槟┚€療法對(duì)毒性的高度耐受導(dǎo)致很多治療窗口很小的藥物在這個(gè)生存法則下勝出，這些產(chǎn)品除了用于末線沒(méi)有太多用武之地。

當(dāng)然早期治療也接受代替終點(diǎn)并非就一定能顯著改善腫瘤的整體治療效果。反對(duì)的人說(shuō)現(xiàn)在已經(jīng)有75%的腫瘤藥物沒(méi)有生存數(shù)據(jù)，這樣繼續(xù)放松標(biāo)準(zhǔn)會(huì)讓更多的南郭先生無(wú)功受祿。這里當(dāng)然是有很多因素需要平衡，比如早期治療不能接受單臂試驗(yàn)結(jié)果、代替終點(diǎn)在所治療適應(yīng)癥與OS關(guān)聯(lián)必須有一定的驗(yàn)證數(shù)據(jù)、上市后必須完成三期驗(yàn)證試驗(yàn)等。腫瘤是個(gè)全世界努力了幾十年都沒(méi)有太大進(jìn)展的一個(gè)高難疾病，任何策略都肯定失敗幾率大于成功，但有一線希望都是值得嘗試的、因?yàn)橐延胁呗砸呀?jīng)失敗。腫瘤治療是個(gè)有勇夫才有進(jìn)步的行業(yè)，而重賞是產(chǎn)生勇夫的唯一機(jī)制。

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