細(xì)胞療法進(jìn)入立體進(jìn)攻時(shí)代？

2022年4月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

R-C (1)

【新聞事件】：正在召開的2022 AACR年會(huì)上Affimed公布了其臍帶血NK細(xì)胞療法與CD30xCD16雙抗AFM13 聯(lián)用的一期臨床最新結(jié)果，19位CD30陽性、平均用過六種療法后進(jìn)展淋巴瘤患者有17位產(chǎn)生應(yīng)答、CR率為53%。其中高劑量組13位應(yīng)答率為100%，2位無應(yīng)答患者出現(xiàn)在低劑量組。僅有一位患者產(chǎn)生3級(jí)以上不良反應(yīng)，說明劑量可能繼續(xù)上調(diào)。BioNTech的Claudin6 CAR-T療法BNT211與mRNA Claudin6疫苗CARVac組合也在實(shí)體瘤早期試驗(yàn)產(chǎn)生較高應(yīng)答率，14位Claudin6陽性復(fù)發(fā)患者有6位產(chǎn)生應(yīng)答。其中4例為睪丸癌、2例為卵巢癌。5例應(yīng)答出現(xiàn)在高劑量組，其中CAR-T單方有2例應(yīng)答（包括1例CR）、BNT211/CARVac聯(lián)用產(chǎn)生3例應(yīng)答。還有1例應(yīng)答出現(xiàn)在低劑量BNT211/CARVac組合組。

【藥源解析】：免疫系統(tǒng)與腫瘤恩怨已久，癌細(xì)胞多數(shù)人體內(nèi)都有、但發(fā)展成惡性腫瘤只在部分人群發(fā)生。免疫系統(tǒng)躺平可能有多種原因，用足球做比喻有的患者T細(xì)胞體能有缺陷、有的T能沒問題但臨門一腳欠佳或打門沒問題但攻不到前場、有的可能傷病太多湊不齊出場陣容。現(xiàn)在最成功的檢查點(diǎn)抑制劑解決了T細(xì)胞功能被抑制的體能問題，CAR-T和T或NK鏈接雙抗主要解決無法進(jìn)入腫瘤組織、找不到腫瘤細(xì)胞這個(gè)前場進(jìn)攻問題。NK與T細(xì)胞類似參與腫瘤控制，是一個(gè)新興療法。

CAR-NK、如FATE的iPSC改造NK療法也在淋巴瘤產(chǎn)生不錯(cuò)應(yīng)答，但目前缺少長期數(shù)據(jù)、持久性是投資者擔(dān)心的一個(gè)問題。雙抗與CAR-T類似都是為了提高靶向性，基于CD3的T細(xì)胞鏈接療法現(xiàn)在是個(gè)重要方向。NK細(xì)胞鏈接療法（ICE）AFM13是一個(gè)CD30xCD16A雙抗，一端與腫瘤細(xì)胞表面特異抗原CD30結(jié)合、另一端與NK受體CD16A結(jié)合，這與T細(xì)胞鏈接療法設(shè)計(jì)一致。這個(gè)雙抗因?yàn)槔碚撋峡梢耘c患者天然的NK細(xì)胞鏈接所以可能有單方活性，AFM13確實(shí)也有一個(gè)單方臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。細(xì)胞療法生產(chǎn)是個(gè)挑戰(zhàn)，如果活性完全來自AFM13會(huì)避免細(xì)胞生產(chǎn)配送問題。除了這兩類NK細(xì)胞療法，通過藥物激活NK的療法如NKG2A抗體和IL15激動(dòng)劑也都已經(jīng)進(jìn)入三期臨床。

CAR-T雖然在某些血液腫瘤產(chǎn)生較高應(yīng)答率，但持久性和安全性還是需要解決的問題、進(jìn)入實(shí)體瘤一直進(jìn)展不順。除了實(shí)體瘤特異抗原較少、對(duì)選擇性要求更高（多數(shù)組織不能像B細(xì)胞一樣大量損失還不危及生命），實(shí)體瘤TME的免疫抑制和T細(xì)胞生存環(huán)境惡劣也是因素。BNTX的這個(gè)設(shè)計(jì)是用一個(gè)表達(dá)CAR-T識(shí)別抗原的mRNA定期刺激CAR-T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增，類似新冠疫苗的加強(qiáng)針。這是一個(gè)全新的設(shè)計(jì)，是否真正通過這個(gè)機(jī)理工作還有待更深入的研究。這個(gè)試驗(yàn)CAR-T單方也產(chǎn)生類似應(yīng)答、唯一的CR出現(xiàn)在單方組。mRNA腫瘤疫苗主要用于新抗原表達(dá)，用于CAR-T體內(nèi)擴(kuò)增延長持久性還是首次在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)。

Claudin6雖然不是腫瘤特異抗原但很多實(shí)體瘤是過度表達(dá)Claudin6，所以激活要適可而止、以免誤傷友軍。Claudin是一類緊密鏈接蛋白，除了作為螺絲釘把細(xì)胞釘在一起外、其信號(hào)功能尚不是很清楚。這個(gè)家族最有名的是Claudin18.2，首創(chuàng)抗體Zolbetuximab是現(xiàn)在BNTX老大當(dāng)年在Ganymed時(shí)開發(fā)的。2016年這個(gè)藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用在一個(gè)叫做FAST的胃癌二期臨床把OS加倍，引起制藥界高度關(guān)注。BNT211臨床前數(shù)據(jù)幾年前已經(jīng)發(fā)表，估計(jì)已經(jīng)有一些廠家在布局。